帕博利珠單抗注射液:適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用

帕博利珠單抗注射液說明書

帕博利珠單抗注射液，（商品名：可瑞達/Keytruda）

基本介紹

藥品名稱：帕博利珠單抗注射液
外文名：Pembrolizumab Injection
規格：100mg/4ml
漢語拼音：Pabolizhu Dankang Zhusheye
活性成份：帕博利珠單抗
輔料：L-組氨酸，蔗糖，聚山梨酯80，注射用水
性狀：應為液體，基本不含可見顆粒。
貯藏：將藥瓶於2℃至8℃的冷藏環境下保存在原包裝中，避光、避免冷凍、避免振盪。
包裝：1支/盒
有效期：24個月

適應症,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童患者,老年患者,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,臨床試驗,其他信息,

適應症

黑色素瘤

帕博利珠單抗適用於經一線治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療。

非小細胞肺癌

帕博利珠單抗適用於由國家藥品監督管理局批准的檢測評估為PD-L1腫瘤比例分數（TPS）≥1%的表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌一線單藥治療。

帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療適用於表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。

帕博利珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇適用於轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。

食管癌

帕博利珠單抗單藥用於通過充分驗證的檢測評估腫瘤表達PD-L1（綜合陽性評分（CPS）≥10）的、既往一線全身治療失敗的、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者的治療。

頭頸部鱗狀細胞癌

帕博利珠單抗單藥用於通過充分驗證的檢測評估腫瘤表達PD-L1（綜合陽性評分（CPS）≥20）的轉移性或不可切除的復發性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的一線治療。

結直腸癌

帕博利珠單抗單藥用於KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型，不可切除或轉移性高微衛星不穩定性（MSI-H）或錯配修復基因缺陷型（dMMR）結直腸癌（CRC）患者的一線治療。

用法用量

本品須在有腫瘤治療經驗醫生的指導下用藥。帕博利珠單抗通過靜脈輸注給藥，每次持續至少30分鐘。

用於治療非小細胞肺癌、食管癌、頭頸部鱗狀細胞癌和MSI-H或dMMR結直腸癌時的患者選擇

· 對於以下患者，應根據其PD-L1陽性表達狀態，選擇使用帕博利珠單抗單藥治療：

一線局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，PD-L1表達由國家藥品監督管理局批准的檢測方法評估。

二線局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌，PD-L1表達需經充分驗證的檢測方法評估。

一線轉移性或不可切除的復發性頭頸部鱗狀細胞癌，PD-L1表達需經充分驗證的檢測方法評估。

·對於一線不可切除或轉移性結直腸癌，應根據其MSI-H或dMMR狀態，選擇使用帕博利珠單抗單藥治療。MSI-H或dMMR狀態需經驗證的檢測方法評估。

推薦劑量

帕博利珠單抗用於成人的推薦劑量為：

· 200 mg每3周一次，或

· 400 mg每6周一次

帕博利珠單抗聯合化療給藥時，應首先給予帕博利珠單抗。另請參見化療藥物聯合給藥的處方信息。

患者應使用帕博利珠單抗治療至疾病進展或發生不可接受的毒性。

已觀察到接受帕博利珠單抗治療腫瘤的非典型反應（例如，治療最初幾個月內腫瘤出現暫時增大或出現新的小病灶，隨後腫瘤縮小）。

在對KEYNOTE-001中黑色素瘤患者的回顧性分析中，7%的患者發生假性進展，其中大部分（>60%）患者發生在治療的前3個月內。

如果患者臨床症狀穩定，即使有疾病進展的初步證據，但基於總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續套用本品治療，直至證實疾病進展。

根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或停藥。不建議增加或減少劑量。有關永久停藥或暫停給藥的指南，請見表1所述。有關免疫相關性不良反應管理的詳細指南，請參見【注意事項】。

表1推薦的帕博利珠單抗治療調整方案

免疫相關性不良反應	嚴重程度	治療調整
肺炎	2級	暫停使用，直至不良反應恢復至0-1級*
肺炎	3級或4級，或復發性2級	永久停藥
結腸炎	2級或3級	暫停使用，直至不良反應恢復至0-1級*
結腸炎	4級或復發性3級	永久停藥
腎炎	2級，肌酐>正常上限（ULN）的1.5倍且≤3倍	暫停使用，直至不良反應恢復至0-1級*
腎炎	≥3級，肌酐> ULN的3倍	永久停藥
內分泌疾病	2級腎上腺功能不全和垂體炎	暫停使用，直至通過激素替代得到控制
	3級或4級腎上腺功能不全有症狀的垂體炎 1型糖尿病伴高血糖≥3級（血糖> 250 mg/dl或>13.9 mmol/l）或相關的酮症酸中毒甲狀腺功能亢進≥3級	暫停使用，直至不良反應恢復至0-1級* 對於3級或4級內分泌疾病患者已改善至2級或更低，並且有臨床症狀的可通過激素替代進行控制，可考慮在逐漸降低皮質類固醇劑量後（如果需要）繼續使用帕博利珠單抗治療。否則治療應該停止。
	甲狀腺功能減退	甲狀腺功能減退症可以用替代療法進行管理而無需中斷治療。
肝炎	2級，天冬氨酸轉氨酶（AST）或丙氨酸轉氨酶（ALT）>ULN的3-5倍，或總膽紅素>ULN的1.5-3倍	暫停使用，直至不良反應恢復至0-1級*
	≥3級，AST或ALT>ULN的5倍，或總膽紅素> ULN的3倍	永久停藥
	對於開始治療時2級AST或ALT升高的肝轉移患者，AST或ALT較基線升高≥50%且持續≥1周	永久停藥
皮膚反應	3級或疑似史蒂文斯-詹森綜合徵（Stevens-Johnson綜合徵，SJS）或中毒性表皮壞死松解症（TEN）	暫停使用，直至不良反應恢復至0-1級*
皮膚反應	4級或確認SJS或TEN	永久停藥
其他免疫相關不良反應	根據反應的嚴重程度和類型（2級或3級）	暫停使用，直至不良反應恢復至0-1級*
	3級或4級心肌炎 3級或4級腦炎 3級或4級格林巴利綜合徵	永久停藥
	4級或復發性3級	永久停藥
輸液相關反應	3級或4級	永久停藥

註：毒性等級依據國家癌症研究所不良事件通用術語標準4.0版（NCI-CTCAE v.4）。

* 如果在給予最後一劑帕博利珠單抗後12周內治療相關毒性未恢復到0-1級，或在12周內皮質類固醇劑量不能降至每天≤10 mg潑尼松或等效藥物，則帕博利珠單抗應永久停藥。

既往出現過免疫相關性心肌炎的患者重新開始帕博利珠單抗治療的安全性尚不明確，建議發生3級或4級免疫相關心肌炎的患者永久停止帕博利珠單抗治療。

除非表1中另有規定，帕博利珠單抗作為單藥或聯合治療使用時，對於4級或復發性3級的免疫相關不良反應，應永久停藥。

特殊人群

兒童人群

帕博利珠單抗在兒童人群（<18歲）中的安全性和有效性尚不明確。無相關數據。

老年人群

老年（≥65歲）與年輕患者（<65歲）在安全性或有效性上未出現總體的差異。無需在這一人群中進行劑量調整。

腎功能不全

輕度或中度腎功能不全患者無需劑量調整。帕博利珠單抗尚未在重度腎功能不全患者中進行研究（參見【注意事項】和【藥代動力學】）。

肝功能不全

輕度肝功能受損患者無需劑量調整。帕博利珠單抗尚未在中度或重度肝功能不全患者中進行研究（參見【注意事項】和【藥代動力學】）。

給藥方法

帕博利珠單抗必須通過靜脈輸注30分鐘以上。帕博利珠單抗不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。給藥前藥品的稀釋指導如下：

溶液製備和輸液

請勿搖晃藥瓶。

使用前將藥瓶恢復至室溫（25℃或以下）。

稀釋前，藥瓶可從冰櫃取出（溫度在25℃或以下）最長放置24小時。

給藥前應目測注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。濃縮液是一種無色至輕微乳白色、無色至微黃色溶液。如果觀察到可見顆粒，應丟棄藥瓶。

抽取所需體積最多4 ml（100 mg）濃縮液，轉移到含有9 mg/ml（0.9%）氯化鈉或50 mg/ml（5%）葡萄糖的靜脈輸液袋中，製備最終濃度範圍為1至10 mg/ml的稀釋液。每個小瓶過量灌裝0.25ml（每個小瓶的總內容物為4.25ml），以確保能回收4 ml濃縮液。將稀釋液輕輕翻轉混勻。

從微生物學的角度，本品一經稀釋必須立即使用。不得冷凍。稀釋溶液如不能立即使用，在2-8℃條件下，理化穩定性為24小時。該24小時包括室溫下（25℃或以下）最長保存6小時。冷藏後，藥瓶和/或靜脈輸液袋必須在使用前恢復至室溫。使用內置或外加一個無菌、無熱原、低蛋白結合的0.2~5 μm過濾器的輸液管線進行靜脈輸注，輸液時間應大於30分鐘。

請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。

帕博利珠單抗僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩餘的任何未使用藥物。

應根據當地要求對任何未使用的醫藥產品或廢物進行處置。

不良反應

臨床試驗經驗

安全性特徵總結

帕博利珠單抗最常發生免疫相關不良反應。其中大部分（包括重度反應）會在給予適當的藥物治療或停用帕博利珠單抗後緩解（見下文“選定不良反應描述”）。

臨床研究中，已在6,185例晚期黑色素瘤、已切除的III期黑色素瘤（輔助治療）、非小細胞肺癌、經典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、頭頸部鱗狀細胞癌、或結直腸癌患者中評價了帕博利珠單抗4個劑量（2 mg/kg每3周一次，200 mg每3周一次，或10 mg/kg每2周1次或每3周一次）單藥治療的安全性。下文及表2中所列的不良反應的發生頻率是基於所有報告的藥物不良反應，由申辦方評估，不論研究者判斷其是否與研究藥物相關。該患者群體中，中位觀察時間為7.6個月（範圍：1天至47個月）。最常見的帕博利珠單抗不良反應是：疲勞（32%）、噁心（21%）和腹瀉（21%）。單藥治療所報告的大多數不良反應的嚴重程度為1級或2級。最嚴重的不良反應為免疫相關不良反應和重度輸液相關反應（參見【注意事項】）。

在臨床研究中，已在1,067例接受每3周200 mg、2 mg/kg或10 mg/kg 帕博利珠單抗的NSCLC或HNSCC患者中評價了帕博利珠單抗聯合化療的安全性。下文以及表2所列的不良反應的發生率是基於所有報告的藥物不良反應確定的，與研究者評估的因果關係無關。在該患者人群中，最常見的不良反應是貧血（50%）、噁心（50%）、疲勞（37%）、便秘（35%）、腹瀉（30%）、中性粒細胞減少症（30%）、食慾減退（28%）和嘔吐（25%）。NSCLC患者接受帕博利珠單抗聯合治療的3-5級不良反應發生率為67%，單獨化療的3-5級不良反應發生率為66%，HNSCC患者接受帕博利珠單抗聯合治療的3-5級不良反應發生率為85%，化療聯合西妥昔單抗的3-5級不良反應發生率為84%。

不良反應匯總表

表2列出了帕博利珠單抗在臨床研究中以單藥治療或與化療聯合治療中觀察到的或上市後使用報告的不良反應。已知的單獨使用帕博利珠單抗或化學療法發生的不良反應可能在這些藥物聯合治療期間發生，即使這些反應未在聯合治療的臨床試驗中報導。按照系統器官分類和發生頻率列出這些反應。發生頻率定義如下：十分常見（≥1/10），常見（≥1/100至<1/10），偶見（≥1/1,000至<1/100），罕見（≥1/10,000至<1/1,000），十分罕見（<1/10,000），以及未知（無法從已獲得的數據估算發生頻率）。在每個發生頻率分組內，不良反應按嚴重程度從高到低依次排列。

表2用帕博利珠單抗治療的患者的不良反應

	單藥治療	與化療聯合
感染和侵染
常見	肺炎	肺炎
血液和淋巴系統疾病
十分常見	貧血	貧血，中性粒細胞減少症，血小板減少症
常見	血小板減少症，淋巴細胞減少症，中性粒細胞減少症	發熱性中性粒細胞減少症，白細胞減少症，淋巴細胞減少症
偶見	白細胞減少症，嗜酸粒細胞增多症
罕見	免疫性血小板減少症，溶血性貧血，單純紅細胞再生障礙性貧血，嗜血細胞性淋巴組織細胞增生症	嗜酸粒細胞增多症
免疫系統疾病
常見	輸液相關反應	輸液相關反應
偶見	結節病
未知	實體器官移植排斥
內分泌疾病
十分常見	甲狀腺功能減退
常見	甲狀腺功能亢進，甲狀腺炎	甲狀腺功能減退，甲狀腺功能亢進
偶見	腎上腺功能不全，垂體炎	垂體炎，甲狀腺炎，腎上腺功能不全
代謝和營養病症
十分常見	食慾減退	低鉀血症，食慾減退
常見	低鈉血症，低鉀血症，低鈣血症	低鈉血症，低鈣血症
偶見	1型糖尿病	1型糖尿病
精神病症
常見	失眠	失眠
神經系統疾病
十分常見	頭痛	頭暈，頭痛，外周神經病變，味覺障礙
常見	頭暈，外周神經病變，嗜睡，味覺障礙	嗜睡
偶見	癲癇	癲癇
罕見	腦炎，格林-巴利綜合徵，脊髓炎，肌無力綜合徵，腦膜炎（無菌性）
眼部疾病
常見	乾眼症	乾眼症
偶見	葡萄膜炎
罕見	伏格特 - 小柳 - 原田綜合徵
心臟病
常見	心律失常（包括心房顫動）	心律失常（包括心房顫動）
偶見	心肌炎，心包積液，心包炎	心包積液
罕見		心肌炎，心包炎
血管疾病
常見	高血壓	高血壓
偶見		血管炎
罕見	血管炎
呼吸、胸部和縱隔疾病
十分常見	呼吸困難，咳嗽	呼吸困難，咳嗽
常見	肺炎	肺炎
胃腸道疾病
十分常見	腹瀉，腹痛，噁心，嘔吐，便秘	腹瀉，噁心，嘔吐，便秘，腹痛
常見	結腸炎，口乾	結腸炎，口乾
偶見	胰腺炎，胃腸道潰瘍	胰腺炎，胃腸道潰瘍
罕見	小腸穿孔
肝膽病症
偶見	肝炎	肝炎
皮膚和皮下組織異常
十分常見	皮疹，瘙癢	皮疹，脫髮，瘙癢
常見	重度皮膚反應，紅斑，皮膚乾燥，白癜風，濕疹，脫髮，痤瘡樣皮炎，皮炎	重度皮膚反應，紅斑，皮膚乾燥
偶見	苔蘚樣角化病，銀屑病，丘疹，發色變化	銀屑病，痤瘡樣皮炎，皮炎，白癜風，濕疹
罕見	中毒性表皮壞死松解症，史蒂文斯-詹森綜合徵，結節性紅斑	發色變化，苔蘚樣角化病，丘疹
肌肉骨骼和結締組織疾病
十分常見	肌肉骨骼疼痛，關節痛	肌肉骨骼疼痛，關節痛
常見	四肢痛，肌炎，關節炎	肌炎，四肢痛，關節炎
偶見	腱鞘炎	腱鞘炎
罕見	舍格林綜合徵	舍格林綜合徵
腎臟和泌尿系統疾病
常見		腎炎，急性腎損傷
偶見	腎炎
全身性疾病及給藥部位狀況
十分常見	疲勞，虛弱，水腫，發熱	疲勞，虛弱，發熱，水腫
常見	流感樣疾病，寒戰	寒戰，流感樣疾病
實驗室檢查
十分常見		血肌酐升高
常見	天冬氨酸轉氨酶升高，丙氨酸轉氨酶升高，高鈣血症，血鹼性磷酸酶升高，血膽紅素升高，血肌酐升高	高鈣血症，丙氨酸轉氨酶升高，天冬氨酸轉氨酶升高，血鹼性磷酸酶升高
偶見	澱粉酶升高	血膽紅素升高，澱粉酶升高

*表2所示的不良反應發生頻率可能不完全歸因於帕博利珠單抗單藥，也可能受潛在疾病或聯合使用的其他藥物影響。

†根據包括緩慢性心律失常和快速性心律失常的標準查詢。

非鱗狀NSCLC患者接受帕博利珠單抗 200毫克聯合培美曲塞和鉑化療，發熱性中性粒細胞減少的發生率為5.3%，而安慰劑加化療的患者為1.5%；急性腎損傷的發生率為3.7%，而安慰劑加化療的患者為0.4%。

以下術語代表描述某種病症的一組相關事件，而不是單一事件。

a. 輸液相關反應（藥物過敏，過敏性反應，過敏樣反應，超敏反應和細胞因子釋放綜合徵）

b. 甲狀腺功能減退症（粘液性水腫）

c. 甲狀腺炎（自身免疫性甲狀腺炎和甲狀腺疾病）

d. 腎上腺功能不全（阿狄森氏病，急性腎上腺皮質功能不全，繼發性腎上腺皮質功能不全）

e. 垂體炎（垂體機能減退症）

f. 1型糖尿病（糖尿病酮症酸中毒）

g. 腦炎（自身免疫性腦炎）

h. 格林-巴利綜合徵（軸索性神經病和脫髓鞘性多發性神經病）

i. 脊髓炎（包括橫斷性脊髓炎）

j. 肌無力綜合徵（重症肌無力，包括加重）

k. 無菌性腦膜炎（腦膜炎，非感染性腦膜炎）

l. 葡萄膜炎（視網膜脈絡膜炎，虹膜炎和虹膜睫狀體炎）

m. 心肌炎（自身免疫性心肌炎）

n. 肺炎（間質性肺病和機化性肺炎）

o. 腹痛（腹部不適，上腹部疼痛和下腹部疼痛）

p. 結腸炎（顯微鏡下結腸炎，小腸結腸炎，出血性小腸結腸炎，自身免疫性結腸炎和免疫介導的小腸結腸炎）

q. 胰腺炎（自身免疫性胰腺炎和急性胰腺炎）

r. 胃腸潰瘍（胃潰瘍和十二指腸潰瘍）

s. 肝炎（自身免疫性肝炎，免疫介導性肝炎，藥物性肝損傷和急性肝炎）

t. 皮疹（紅斑性皮疹，濾皰性皮疹，斑疹性皮疹，斑狀丘疹性皮疹，丘疹性皮疹，瘙癢性皮疹，水皰性皮疹和生殖器皮疹）

u. 瘙癢（蕁麻疹，丘疹性蕁麻疹和生殖器瘙癢症）

v. 重度皮膚反應（大皰性皮炎，全身性剝脫性皮炎，剝脫性皮疹，天胞瘡以及≥3級的以下症狀：急性發熱性中性粒細胞增多性皮膚病、挫傷、褥瘡性潰瘍、剝脫性皮炎、皮炎性牛皮癬、藥疹、多形性紅斑，黃疸、扁平苔蘚、口腔扁平苔蘚、類天皰瘡、瘙癢、生殖器瘙癢、皮疹、紅斑性發疹，斑狀丘疹性皮疹，瘙癢性皮疹、膿皰性疹，皮膚病變，皮膚壞死和中毒性皮疹）

w. 白癜風（皮膚色素脫失，皮膚色素減退和眼瞼色素減退）

x. 苔蘚樣角化病（扁平苔蘚和硬化性苔癬）

y. 肌肉骨骼疼痛（肌肉骨骼不適，背痛，肌肉骨骼僵硬，肌肉骨骼胸痛和斜頸）

z. 肌炎（肌痛，肌病，壞死性肌炎，風濕性多肌痛和橫紋肌溶解症）

aa. 關節炎（關節腫脹，多發性關節炎和關節積液）

ab. 腱鞘炎（肌腱炎，滑膜炎和腱痛）

ac. 腎炎（自身免疫性腎炎，腎小管間質性腎炎和腎功能衰竭，急性腎衰竭或有腎炎跡象的急性腎損傷、腎病綜合徵，腎小球腎炎和膜性腎小球腎炎）

ad. 水腫（外周水腫，全身性水腫，體液過載，體液瀦留，眼瞼水腫和唇部水腫，面部水腫，局部水腫和眶周水腫）

選定不良反應描述

以下免疫相關不良反應的數據基於在臨床研究中接受過4種劑量（2 mg/kg每3周一次，10 mg/kg每2周一次或每3周一次，或200 mg每3周一次）帕博利珠單抗治療的患者。針對這些不良反應的處理指南（詳見【注意事項】）。

免疫相關不良反應

免疫相關性肺炎

在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有286例（4.6%）患者發生肺炎，2、3、4、5級病例分別有128例（2.1%）、73例（1.2%）、17例（0.3%）和9例（0.1%）。至肺炎發生的中位時間為3.5個月（範圍2天至26.7個月）。中位持續時間為2.0個月（範圍1天至33.0+個月）。有既往胸部放射史的患者肺炎發生率（8.2%）高於既往未接受胸部放射治療的患者（4.2%）。肺炎導致117例（1.9%）患者終止帕博利珠單抗治療。166例患者肺炎痊癒，4例患者痊癒伴後遺症。

非小細胞肺癌患者中，共有160例（5.7%）患者發生肺炎，2、3、4、5級的肺炎分別有62例（2.2%）、47例（1.7%）、14例（0.5%）和10例（0.4%）。在既往胸部放療的NSCLC患者中，肺炎發病率為8.9%。

免疫相關性結腸炎

在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有121例（2.0%）患者發生結腸炎，2、3、4級病例分別有35例（0.6%）、67例（1.1%）和5例（0.1%）。至結腸炎發生的中位時間為4.7個月（範圍7天至24.3個月）。中位持續時間為1.0個月（範圍1天至12.4個月）。結腸炎導致34例（0.5%）患者終止帕博利珠單抗治療。99例患者結腸炎痊癒，2例患者痊癒伴後遺症。

免疫相關性肝炎

在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有61例（1.0%）患者發生肝炎，2、3、4級病例分別有8例（0.1%）、41例（0.7%）和8例（0.1%）。至肝炎發生的中位時間為3.8個月（範圍8天至26.3個月）。中位持續時間為1.1個月（範圍1天至20.9+個月）。肝炎導致24例（0.4%）患者終止帕博利珠單抗治療。46例患者肝炎痊癒。

免疫相關性腎炎

在接受帕博利珠單抗單藥治療的患者中，共有25例（0.4%）發生腎炎，2、3、4級病例分別有5例（0.1%）、15例（0.2%）和2例（<0.1%）。至腎炎發生的中位時間為5.1個月（範圍12天至21.4個月）。中位持續時間為3.3個月（範圍6天至19.6個月）。腎炎導致10例（0.2%）患者終止帕博利珠單抗治療。15例患者腎炎痊癒，4例患者痊癒伴後遺症。在接受帕博利珠單抗聯合培美曲塞鉑化療治療的非鱗狀細胞NSCLC患者（n=488）中，腎炎（所有級別）的發生率為1.4%，3級腎炎的發生率為0.8%，4級腎炎的發生率為0.4%。

免疫相關性內分泌疾病

接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有52例（0.8%）患者發生腎上腺功能不全，其中2、3或4級患者分別為23例（0.4%）、21例（0.3%）和4例（0.1%）。發生腎上腺功能不全的中位時間為5.5個月（1天至23.7個月）。中位持續時間未達到（3天至32.4+個月）。5例（0.1%）患者因腎上腺功能不全導致停藥。18例發生腎上腺功能不全的患者治癒，5例痊癒伴後遺症。

在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有38例（0.6%）患者發生垂體炎，2、3、4級病例分別有15例（0.2%）、19例（0.3%）和1例（<0.1%）。至垂體炎發生的中位時間為5.9個月（範圍1天至17.7個月）。中位持續時間為3.6個月（範圍3天至30.4+個月）。垂體炎導致9例（0.1%）患者停止帕博利珠單抗治療。17例患者垂體炎痊癒，8例患者痊癒伴後遺症。

在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有261例（4.2%）患者發生甲狀腺功能亢進，2級或3級病例分別有64例（1.0%）和7例（0.1%）。至甲狀腺功能亢進發生的中位時間為1.4個月（範圍1天至23.2個月）。中位持續時間為1.8個月（範圍4天至27.6+個月）。甲狀腺功能亢進導致3例（<0.1%）患者停止帕博利珠單抗治療。207例（79.3%）患者甲狀腺功能亢進症痊癒，5例患者痊癒伴後遺症。

在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有699例（11.3%）患者發生甲狀腺功能減退，2級或3級病例分別有510例（8.2%）和7例（0.1%）。至甲狀腺功能減退發生的中位時間為3.4個月（範圍1天至25.9個月）。未達到中位持續時間（範圍2天至53.9+個月）。2例患者（< 0.1%）由於甲狀腺功能減退停止帕博利珠單抗治療。171例（24.5%）患者甲狀腺功能減退症痊癒，14例患者痊癒伴後遺症。在909例接受帕博利珠單抗單藥治療的HNSCC患者中，甲狀腺功能減退的發生率為16.1%（所有等級），3級為0.3%。在276例接受帕博利珠單抗聯合鉑類和5FU的化療治療的HNSCC患者中，甲狀腺功能減退的發生率為15.2%，均為1級或2級。

免疫相關性皮膚不良反應

在接受帕博利珠單抗治療的患者中，共有102例（1.6%）患者發生免疫相關的重度皮膚反應，2級，3級或5級病例分別有11例（0.2%）和77例（1.2%）和1例（< 0.1%）。至重度皮膚反應發生的中位時間為3.5個月（範圍3天至25.5個月）。中位持續時間為1.9個月（範圍1天至33.0+個月）。重度皮膚反應導致13例（0.2%）患者停止帕博利珠單抗治療。71例患者重度皮膚反應痊癒，1例患者痊癒伴後遺症。

已有觀察到罕見的SJS和TEN病例（其中一些病例結局為死亡）（參見【用法用量】和【注意事項】）。

實驗室異常

在接受帕博利珠單抗單藥治療的患者中，經歷了從基線到3級或4級實驗室異常轉變的患者比例如下：10.8%淋巴細胞減少，8.3%鈉減少，6.4%血紅蛋白減少，5.4%磷酸鹽減少，5.0%葡萄糖增加，3.1% AST升高，3.0% ALT升高，2.7%鹼性磷酸酶升高，2.4%鉀減少，2.1%中性粒細胞減少，2.0%血小板減少，1.9%鈣增加，1.9%鉀增加，1.9%膽紅素增加，1.6%白蛋白減少，1.5%鈣減少，1.5%肌酐增加，0.9%白細胞減少，0.7%鎂增加，0.6%葡萄糖減少，0.2%鎂減少，0.2%鈉增加。

在使用帕博利珠單抗聯合化療治療的患者中，經歷了從基線到3級或4級實驗室異常轉變的患者比例如下：26.7%中性粒細胞減少，23.9%淋巴細胞減少，19.1%血紅蛋白減少，17.9%白細胞減少，12.2%血小板減少，10.2%鈉減少，8.9%磷酸鹽減少，7.4%葡萄糖增加，6.5%鉀減少，3.3%肌酐增加，3.1% ALT升高，3.1% AST升高，3.1%鈣減少，3.0%鉀增加，2.9%白蛋白減少，2.3%鈣增加，1.2%鹼性磷酸酶增加，0.8%葡萄糖減少，0.7%膽紅素增加，0.3%鈉增加。

免疫原性

臨床研究中，帕博利珠單抗單藥治療劑量為2 mg/kg每3周一次，200 mg每3周一次或10 mg/kg每2周1次或每3周一次，2,101例可評價患者中有36例（1.7%）治療後抗帕博利珠單抗抗體檢測呈陽性，其中9例（0.4%）患者出現抗帕博利珠單抗的中和抗體。沒有證據顯示抗帕博利珠單抗結合或中和抗體形成導致藥代動力學或安全性特徵發生變化。

中國患者臨床試驗經驗

已在臨床研究（KEYNOTE-151、KEYNOTE-032、KEYNOTE-042和KEYNOTE-181）中，總計335例黑色素瘤、非小細胞肺癌或食管癌中國患者中評價了帕博利珠單抗3個劑量（2 mg/kg每3周一次，200 mg每3周一次，或10 mg/kg每3周一次）單藥治療的安全性。中國患者的總體安全性特徵與全球人群一致，報告不良反應發生率與全球人群相似，中國人群中未發現新的安全性問題。單藥治療所報告的大多數不良反應的嚴重程度為1級或2級。最嚴重的不良反應為免疫相關不良反應和重度輸液相關反應（參見【注意事項】）。

KEYNOTE-407研究中，在65例轉移性鱗狀非小細胞肺癌中國患者中，評價了帕博利珠單抗200 mg聯合卡鉑和紫杉醇的安全性。總體上，帕博利珠單抗聯合卡鉑/紫杉醇治療中國患者的安全性與已知的卡鉑/紫杉醇的安全性和帕博利珠單抗單藥治療的安全性基本一致，同時也與全球患者人群中觀察到的安全性總體一致。未發現新的安全性問題。

聯合用藥最常報告的不良事件通常與化療相關。並且，免疫介導的不良事件的發生率與帕博利珠單抗單藥治療肺癌患者的發生率基本一致；這些不良事件的發生率並未因帕博利珠單抗聯合化療而增加。

禁忌

對本說明書【成份】項下的活性成份和輔料過敏者禁用。

注意事項

免疫相關不良反應

接受帕博利珠單抗治療的患者中發生過免疫相關不良反應，包括重度和死亡病例。帕博利珠單抗治療期間發生的大多數免疫相關不良反應是可逆的，並且可通過中斷帕博利珠單抗、皮質類固醇治療和/或支持治療來處理。帕博利珠單抗末次給藥後也會發生免疫相關不良反應。免疫相關不良反應可同時發生在多個器官系統。

對於疑似免疫相關不良反應，應進行充分的評估以確定病因或排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，應暫時停用帕博利珠單抗，並套用皮質類固醇治療。當免疫相關的不良反應改善至≤1級時，需至少一個月的時間逐步減少皮質類固醇的用量直至停藥。基於有限的臨床研究數據，發生皮質類固醇無法控制的免疫相關不良反應時可以考慮使用其他全身性免疫抑制劑。

如果不良反應恢復到≤1級，且皮質類固醇劑量已降至每天≤10 mg潑尼松或等效劑量，則可在最後一次帕博利珠單抗給藥後12周內重新開始帕博利珠單抗治療。

除了可用激素替代療法控制的內分泌疾病外（參見【用法用量】項下劑量調整部分和【不良反應】），對於任何復發性3級免疫相關不良反應以及任何4級免疫相關不良反應，應永久停用帕博利珠單抗。

免疫相關性肺炎

接受帕博利珠單抗治療的患者中有肺炎報告（參見【不良反應】）。應對患者肺炎的相關體徵和症狀進行監測。疑似肺炎的病例應採用影像學檢查進行確認並排除其他可能病因。

對於≥2級肺炎患者應給予皮質類固醇治療（初始劑量為1-2 mg/kg/天潑尼松或等效劑量，之後逐漸減少劑量）。出現2級肺炎的患者暫停使用帕博利珠單抗，出現3級、4級或復發性2級肺炎的患者應永久停用帕博利珠單抗（參見【用法用量】）。

免疫相關性結腸炎

在接受帕博利珠單抗治療的患者中有結腸炎報告（參見【不良反應】）。應對患者結腸炎的相關體徵和症狀進行監測，並排除其他可能病因。對於≥2級結腸炎給予皮質類固醇（初始劑量為1-2 mg/kg/天潑尼松或等效劑量，之後逐漸減少劑量），發生2級或3級結腸炎的患者應暫停使用帕博利珠單抗，發生4級或復發性3級結腸炎的患者應永久停用帕博利珠單抗（參見【用法用量】）。應考慮胃腸穿孔的潛在風險。

免疫相關性肝炎

在接受帕博利珠單抗治療的患者中有肝炎報告（參見【不良反應】）。應監測患者的肝功能變化[治療開始時、治療期間（定期）以及基於臨床評估具有指征時]和肝炎症狀，排除其它病因。給予皮質類固醇治療[初始劑量為0.5-1 mg/kg/天（針對2級肝炎）和1-2 mg/kg/天（針對≥3級肝炎）潑尼松或等效劑量，之後逐漸減少劑量]，並根據肝酶升高的嚴重程度決定是暫時停藥還是永久停藥（參見【用法用量】）。

免疫相關性腎炎

在接受帕博利珠單抗治療的患者中有腎炎報告（參見【不良反應】）。應監測患者的腎功能變化，排除腎功能損傷的其他病因。對於≥2級腎炎給予皮質類固醇（初始劑量為1-2 mg/kg/天潑尼松或等效劑量，之後逐漸減少劑量）。根據肌酐升高的嚴重程度，2級腎炎患者應暫停使用帕博利珠單抗，3級或4級腎炎患者應永久停用帕博利珠單抗（參見【用法用量】）。

免疫相關性內分泌疾病

帕博利珠單抗治療過程中觀察到重度內分泌疾病，包括腎上腺功能不全、垂體炎、1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、甲狀腺功能減退症和甲狀腺功能亢進。

發生免疫相關內分泌疾病時，可能需要長期使用激素替代治療。

已在接受帕博利珠單抗的患者中報告了腎上腺功能不全（原發性和繼發性）。接受帕博利珠單抗治療的患者也報告了垂體炎（參見【不良反應】）。應監測腎上腺功能不全和垂體炎（包括垂體功能低下）患者的體徵和症狀，並排除其他病因。根據臨床指征給予皮質類固醇和其他激素替代療法治療腎上腺功能不全。2級腎上腺功能不全或垂體炎應暫停使用帕博利珠單抗，直到經激素替代治療後病情得到控制。3級或4級腎上腺功能不全或症狀性垂體炎應該暫停或停止使用帕博利珠單抗。如果需要，可考慮在逐漸降低皮質類固醇劑量後繼續使用帕博利珠單抗（參見【用法用量】）。應繼續監測垂體功能和激素水平，以確保採用適當的激素替代治療。

接受帕博利珠單抗治療的患者報告了1型糖尿病，包括糖尿病酮症酸中毒（參見【不良反應】）。應對患者的高血糖或其他糖尿病體徵和症狀進行監測。1型糖尿病患者應給予胰島素治療，對於等級≥3的高血糖或酮酸中毒的1型糖尿病患者應暫停使用帕博利珠單抗，直到病情得到控制為止（參見【用法用量】）。

接受帕博利珠單抗治療的患者報告了甲狀腺功能紊亂，包括甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退和甲狀腺炎，可在治療過程中的任何時間發生。先前接受放射治療的HNSCC患者中甲狀腺機能減退更為常見。應監測患者甲狀腺功能的變化[治療開始時、治療期間（定期）以及基於臨床評估具有指征時]及甲狀腺疾病的臨床體徵和症狀。甲狀腺功能減退可以使用激素替代治療，無需中斷帕博利珠單抗治療或使用皮質類固醇。可以對症處理甲狀腺功能亢進。發生≥3級甲狀腺功能亢進時應停用帕博利珠單抗，直至恢復至≤1級甲狀腺功能亢進。應監測甲狀腺功能和激素水平，以保證適當激素替代治療。

對於3級或4級內分泌疾病改善至2級或更低，並且可通過激素替代進行控制的患者，如果需要，可考慮在皮質類固醇劑量降低後繼續使用帕博利珠單抗。否則應該永久停藥（參見【用法用量】和【不良反應】）。

免疫相關性皮膚不良反應

在接受帕博利珠單抗治療的患者中有免疫相關重度皮膚不良反應報告（參見【不良反應】）。應監測患者的重度皮膚不良反應，並應排除其他病因。根據不良反應的嚴重程度，對於3級皮膚反應，應暫停使用帕博利珠單抗直至其恢復到≤1級，對於4級皮膚反應，應永久停用帕博利珠單抗，並應給予皮質類固醇（參見【用法用量】）。

接受帕博利珠單抗治療的患者中報告了SJS或TEN（參見【不良反應】）。對於疑似的SJS或TEN，應暫停使用帕博利珠單抗，並將患者轉診給專科機構進行評估和治療。如果患者確診SJS或TEN，應永久停用帕博利珠單抗（參見【用法用量】）。

對於既往使用其他免疫刺激性抗癌藥治療時發生過嚴重或危及生命的皮膚不良反應的患者，應謹慎考慮使用帕博利珠單抗。

其他免疫相關性不良反應

在臨床試驗或上市後使用中報告了以下其他有臨床意義的免疫相關不良反應：葡萄膜炎、關節炎、肌炎、心肌炎、胰腺炎、格林巴利（Guillain-Barré）綜合徵、肌無力綜合徵、溶血性貧血、結節病、腦炎、脊髓炎和血管炎（參見【用法用量】和【不良反應】）。

應根據不良反應的嚴重程度及類型，2級或3級事件應暫停使用帕博利珠單抗，並給予皮質類固醇治療。

如果不良反應恢復至≤1級，並且皮質類固醇劑量已降至每天≤10 mg潑尼松或相當劑量，則可以在最後一劑帕博利珠單抗給藥後12周內重新開始帕博利珠單抗治療。

對於任何復發性3級免疫相關不良反應以及任何4級免疫相關不良反應，必須永久停用帕博利珠單抗治療。

對於3級或4級心肌炎，腦炎或格林巴利綜合徵應該永久停用帕博利珠單抗治療（參見【用法用量】和【不良反應】）。

移植相關的不良反應

實體器官移植排斥反應

在上市後接受PD-1抑制劑治療的患者中有實體器官移植排斥反應報告。帕博利珠單抗治療可能會增加實體器官移植排斥的風險。在這些患者中應權衡帕博利珠單抗治療的獲益與可能的器官排斥風險。

異基因造血幹細胞移植（HSCT）的併發症

異基因HSCT後使用帕博利珠單抗治療

在既往接受過異基因HSCT的患者中，在使用帕博利珠單抗治療後有發生急性移植物抗宿主病（GVHD），包括致命性GVHD的報導。移植手術後出現GVHD的患者，在使用帕博利珠單抗治療後可能會增加GVHD風險。對於進行過異基因HSCT的患者，應考慮帕博利珠單抗治療的獲益與可能的GVHD風險。

多發性骨髓瘤

對於多發性骨髓瘤患者，在沙利度胺類似物和地塞米松的基礎上加用帕博利珠單抗治療後，死亡率增加。

在多發性骨髓瘤患者的兩項隨機臨床試驗中，在沙利度胺類似物加地塞米松的基礎上加用帕博利珠單抗後（帕博利珠單抗不適用於這一用法），導致死亡率增加。須避免使用帕博利珠單抗聯合沙利度胺類似物和地塞米松治療多發性骨髓瘤患者。

輸液相關反應

在接受帕博利珠單抗治療的患者中有重度的輸液相關反應報告，包括超敏和過敏反應（參見【不良反應】）。對於3級或4級輸液反應，必須停止輸液並永久停用帕博利珠單抗（參見【用法用量】）。對於1級或2級輸液反應的患者在密切監測下可繼續接受帕博利珠單抗治療；可考慮用解熱鎮痛類抗炎藥和抗組胺藥預防。

疾病特異性預防措施

使用帕博利珠單抗一線治療NSCLC患者

一般而言，帕博利珠單抗聯合治療觀察到的不良反應頻率高於帕博利珠單抗單藥治療或單獨化療，反映了聯合治療中這些藥物各自的作用（參見【用法用量】和【不良反應】）。尚無法直接進行帕博利珠單抗聯合化療與帕博利珠單抗單藥治療的比較。

在對先前未經治療的腫瘤表達PDL1的NSCLC患者進行治療之前，醫生應考慮可用治療方案（帕博利珠單抗單藥或帕博利珠單抗聯合化療治療）的獲益/風險平衡。來自≥75歲患者的有效性和安全性數據有限。對於≥75歲患者，在仔細評估個體潛在的獲益/風險後，應謹慎使用帕博利珠單抗聯合治療（參見【臨床試驗】）。

臨床試驗排除的患者

患有以下病症的患者被排除在臨床試驗之外：活動性中樞神經系統轉移；ECOG PS≥2（尿路上皮癌和腎細胞癌除外）；HIV感染，B型肝炎或C型肝炎感染；活動性全身性自身免疫疾病；間質性肺病；既往需要全身皮質類固醇治療的肺炎；對另一種單克隆抗體有嚴重過敏史；正在接受免疫抑制治療以及具有使用Ipilimumab治療的重度免疫相關不良反應（定義為任何4級毒性或需要12周以上皮質類固醇治療[>10 mg/天潑尼松或等效藥物]的3級毒性）史。患有活動性感染的患者被排除在臨床試驗之外，並且需要在接受帕博利珠單抗治療前進行感染治療。若帕博利珠單抗治療期間發生活動性感染，可通過適當的藥物對患者進行治療。基線時腎臟（肌酐>1.5×ULN）或肝臟（膽紅素>1.5×ULN，ALT、AST>2.5×ULN，無肝轉移）臨床顯著異常的患者也被排除出臨床試驗，因此，在重度腎功能不全和中度至重度肝功能不全患者中信息有限。

關於帕博利珠單抗治療眼黑色素瘤的安全性和有效性的數據有限(參見【臨床試驗】)。

在仔細考慮潛在增加的風險後，可以對這些患者使用帕博利珠單抗治療，但需要進行必要的醫療管理。

胚胎毒性

基於其作用機理，在妊娠期間使用本品可能會對胎兒造成傷害。動物模型通過誘導母體對胎兒組織的免疫耐受將PD-1/PD-L1信號傳導途徑與維持妊娠聯繫起來。如果在妊娠期間套用了這一藥物，應向患者告知對胎兒的潛在危害。建議育齡女性在帕博利珠單抗治療期間採用高效避孕方法，並在最後一次帕博利珠單抗用藥後4個月內持續避孕。

配伍禁忌

在沒有進行配伍性研究的情況下，本品不得與其他醫藥產品混合。本品不應與其它醫藥產品經相同的靜脈通道合併輸注。

對駕駛和操作機器能力的影響

帕博利珠單抗對駕駛和操作機器的能力有輕微影響。有帕博利珠單抗給藥後出現眩暈和疲勞的報告（參見【不良反應】）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

育齡期婦女

育齡婦女在接受帕博利珠單抗治療期間，以及最後一次帕博利珠單抗給藥後至少4個月內應採取有效避孕措施。

妊娠期

尚無孕婦使用帕博利珠單抗的相關信息。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風險，包括流產或死胎的比例增加。已知人免疫球蛋白G4（IgG4）能夠穿過胎盤屏障；因此，作為一種IgG4，帕博利珠單抗可能從母體傳播給發育中的胎兒。除非孕婦的臨床疾病需要使用帕博利珠單抗進行治療，妊娠期間不得使用帕博利珠單抗。

哺乳期

尚不清楚本品是否在人乳汁分泌。由於許多抗體可在人乳汁中分泌，不能排除本品對新生兒/嬰兒的風險。應權衡哺乳對胎兒的獲益以及本品治療對女性患者的獲益，再決定是停止哺乳，還是停止帕博利珠單抗治療。

生育力

尚無關於帕博利珠單抗對於生育力潛在影響的臨床數據。尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴1個月和6個月重複給藥毒性試驗中，帕博利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。

兒童患者

帕博利珠單抗在兒童患者（<18歲）中的安全性和有效性尚不明確。

老年患者

老年（≥65歲）與年輕患者（<65歲）在安全性或有效性上未出現總體的差異。無需進行劑量調整。

藥物相互作用

帕博利珠單抗尚未進行正式藥代動力學藥物相互作用研究。由於帕博利珠單抗通過分解代謝從血液循環中清除，預計不會發生代謝性藥物-藥物相互作用。

在使用本品之前應避免使用全身性皮質類固醇或免疫抑制劑，因為這些藥物可能會影響本品的藥效學活性及療效。但在本品開始給藥後，可使用全身性皮質類固醇或其他免疫製劑治療免疫介導性不良反應（參見【注意事項】）。

當帕博利珠單抗與化療聯合用藥時，皮質類固醇也可以作為治療前用藥來預防止吐和/或緩解化療相關不良反應。

藥物過量

尚無關於帕博利珠單抗過量的信息。

如果發生藥物過量，必須密切監測患者不良反應的症狀或體徵，並進行適當的對症治療。

藥理毒理

藥理作用

T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1、PD-L2結合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監視。帕博利珠單抗是一種可與PD-1受體結合的單克隆抗體，可阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介導的免疫應答抑制，包括抗腫瘤免疫應答。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長。

藥效學

基於劑量/暴露量與有效性和安全性相關性的建模分析，以及在41例接受帕博利珠單抗400 mg每6周一次治療的黑色素瘤患者中期分析中的藥代動力學觀測數據，預期200 mg或2 mg/kg每3周一次或400 mg每6周一次給藥方案的有效性和安全性無臨床顯著差異。

毒理研究

遺傳毒性：尚未開展帕博利珠單抗遺傳毒性研究。

生殖毒性：

尚未開展帕博利珠單抗的生育力研究。猴1個月和6個月重複給藥毒性試驗中，帕博利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。

通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導致胎仔丟失增加。妊娠期間給予帕博利珠單抗有潛在的風險，包括流產或死胎的比例增加。子代未出現與阻斷PD-1信號通路相關的畸形。PD-1基因敲除的小鼠出現免疫介導紊亂。基於帕博利珠單抗的作用機制，胎仔暴露於帕博利珠單抗可增加發生免疫介導紊亂或改變正常免疫應答的風險。

致癌性：尚未開展帕博利珠單抗致癌性研究。

其他毒性：在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴重程度和增強炎症反應。與野生型小鼠比，感染結核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-1基因敲除小鼠體內細菌增殖和炎症反應增加有關。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒後存活率同樣降低。自然感染慢性B肝病毒的黑猩猩給予帕博利珠單抗，血清中丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、谷氨酸轉肽酶明顯升高，該變化停藥後仍維持至少1個月。

藥代動力學

全球患者數據

在2993例患有轉移性或無法切除的黑色素瘤、非小細胞肺癌及腫瘤患者中對1-10 mg/kg每2周、2-10 mg/kg每3周、或200 mg每3周帕博利珠單抗給藥一次的藥代動力學進行了研究。

吸收

帕博利珠單抗採用靜脈途徑給藥，因此生物利用迅速且完全。

分布

帕博利珠單抗在穩態下的分布容積較小（~6.0L；CV%：20%），這與在血管外分布有限相一致。正如對抗體的預期，帕博利珠單抗不以特殊方式與血漿蛋白結合。

生物轉化

帕博利珠單抗通過非特異性途徑分解，代謝與其清除無關。

消除

與首個劑量用藥（252 ml/天 [CV%：37%]）相比，在穩態下達到最大變化後，帕博利珠單抗的 CL約降低23%（幾何平均值，195 ml/天[CV%：40%]）。這種CL隨時間的降低並不具有臨床意義。穩態下終末半衰期的幾何平均值為22天（CV%：32%）。

線性/非線性

在有效劑量範圍內，以帕博利珠單抗峰濃度（C_max）或血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）表示的暴露量隨給藥劑量成比例增加。每3周一次重複給藥方案在第16周達到帕博利珠單抗穩態濃度，全身累積為2.1倍。按每3周一次給藥2 mg/kg或200 mg，中位穩態谷濃度（C_min）分別約為22 μg/ml和29 μg/ml。按每3周一次給藥2 mg/kg或200 mg，中位3周的血漿濃度-時間曲線下面積（AUC_0-3周）分別為794 μg∙天/ml和1,053 μg∙天/ml。

特殊人群

在群體藥代動力學分析中評估了各種協變數對帕博利珠單抗藥代動力學的影響。以下因素對於帕博利珠單抗的清除無臨床重要影響：年齡（範圍15-94歲）、性別、種族、輕度或中度腎功能受損、輕度肝功能受損和腫瘤負荷。體重和清除率的關係支持按體重給藥和固定劑量給藥均會導致適當且相似的暴露量。

腎功能受損

通過比較輕度或中度腎功能受損患者與腎功能正常患者的群體藥代動力學分析，來評價腎功能受損對帕博利珠單抗清除率的影響。輕度或中度腎功能受損患者與腎功能正常患者的帕博利珠單抗清除率沒有重要臨床差異。尚未在重度腎功能受損患者進行帕博利珠單抗研究。

肝功能受損

通過比較肝功能正常患者與輕度肝功能受損患者（按美國國家癌症研究所肝臟功能障礙標準規定）的群體藥代動力學分析，來評價肝功能受損對帕博利珠單抗清除率的影響。輕度肝功能受損患者與肝功能正常患者的帕博利珠單抗清除率沒有重要臨床差異。尚未在中度或重度肝功能受損患者進行帕博利珠單抗研究（參見【用法用量】）。

中國患者藥代動力學數據

在一項既往經過標準治療的晚期黑色素瘤患者Ib期研究（KEYNOTE-151，N=103，劑量為2 mg/kg每3周一次）中的前30例受試者，以及一項非小細胞肺癌中國患者中進行的I期研究（KEYNOTE-032, N=42，劑量為2 mg/kg每3周一次；10 mg/kg每3周一次，200 mg每3周一次）中評估了中國患者帕博利珠單抗的群體藥代動力學。在2 mg/kg至10 mg/kg每3周一次劑量範圍內，帕博利珠單抗在穩態時的峰濃度（C_max）、谷濃度（C_min）和血漿濃度-時間曲線下面積（AUC_ss）呈劑量比例性增加。AUC和C_max的累計比分別為1.6至1.9和1.2至1.3。在中國患者和非中國患者中未觀察到具有臨床意義的帕博利珠單抗藥代動力學差異。

臨床試驗

黑色素瘤

KEYNOTE-002：在既往接受過Ipilimumab治療的黑色素瘤患者進行的對照試驗

在既往接受過Ipilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中開展多中心、對照、II期臨床試驗（KEYNOTE-002），評價帕博利珠單抗單藥治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性。如果患者BRAF V600突變為陽性，則需使用過BRAF或MEK抑制劑治療。將患者隨機分組（1:1:1），接受帕博利珠單抗 2 mg/kg（n=180）或10 mg/kg（n=181）每3周一次或研究者選擇的化療（n=179；包括達卡巴嗪、替莫唑胺、卡鉑、紫杉醇或卡鉑+紫杉醇）。按ECOG體能狀態（0或1）、LDH水平（正常或升高[≥110%ULN]）和BRAF V600突變狀態（野生型[WT]或突變型）進行分層隨機分組。試驗包括出現疾病進展的不可切除或轉移性黑色素瘤患者、對兩劑或兩劑以上Ipilimumab（≥3 mg/kg）及BRAF或MEK抑制劑（若BRAF V600突變陽性）耐藥的患者以及最後一劑Ipilimumab用藥後24周內出現疾病進展的患者。

患者接受帕博利珠單抗治療直至出現疾病進展或不可接受毒性。首次出現疾病進展的臨床穩定患者可繼續接受治療，直到疾病進展被確認。在第12周，然後在48周期內每6周一次，之後每12周一次進行腫瘤狀態評估。按計畫完成首次疾病評估後，化療組患者如果被獨立的中心影像學確認為疾病進展，可以採用雙盲方式交叉並接受帕博利珠單抗2 mg/kg或10 mg/kg每3周一次治療。

在540例患者中，61%為男性，43%年齡≥65歲（中位年齡為62歲[範圍15-89]），98%為白人。82%為M1c期患者，17%（92/540）患者存在腦轉移，4.3%（23/540）患者存在肝轉移，73%患者針對晚期黑色素瘤至少進行過2次和32%患者至少接受過3次既往全身性治療。45%患者的ECOG體能狀況評分為1，40%患者LDH升高，23%患者存在BRAF突變。54.4%患者是PD-L1表達陽性。

臨床病理類型包括皮膚型（肢端、非肢端）及原發灶不明型共為97.6%，黏膜型為2.4%，未入組眼黑色素瘤。因為臨床研究中未收集具體臨床病理類型信息，參考流行病學數據，西方人惡性黑色素瘤中皮膚型（非肢端）約占95%以上，皮膚型（肢端）約占5%，黏膜型約占1-2%。

主要有效性結局指標為由獨立影像學和腫瘤學評估（IRO）使用RECIST1.1版評價的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。次要有效性結局指標為ORR（客觀緩解率）和緩解持續時間。表3總結了既往接受過Ipilimumab治療患者的關鍵有效性結果，PFS的Kaplan-Meier曲線見圖1。兩個帕博利珠單抗組的PFS均優效於化療組，兩種帕博利珠單抗劑量組間沒有差異。未對可能存在的交叉混淆作用進行調整，最終OS分析帕博利珠單抗組與化療組沒有統計學顯著差異。隨機分配到化療組的患者中，有55%患者交叉接受帕博利珠單抗治療。

表3 KEYNOTE-002研究有效性結果

終點	帕博利珠單抗 2 mg/kg每3周一次 n=180	帕博利珠單抗 10 mg/kg每3周一次 n=181		化療 n=179
無進展生存期PFS
發生該事件的患者數（%）	150 （83%）	144 （80%）	172 （96%）
風險比（95%CI）	0.58 （0.46，0.73）	0.47 （0.37，0.60）	- -
p值	< 0.0001	< 0.0001	- -
中位值（月）（95%CI）	2.9（2.8，3.8）	3.0 （2.8，5.2）	2.8 （2.6，2.8）
總生存OS
發生該事件的患者數（%）	123 （68%）	117 （65%）		128 （72%）
風險比（95%CI）	0.86 （0.67，1.10）	0.74 （0.57，0.96）		- -
p值	0.1173	0.0106‡		- -
中位值（月）（95%CI）	13.4 （11.0，16.4）	14.7 （11.3，19.5）		11.0 （8.9，13.8）
最佳總緩解
客觀緩解率ORR%（95%CI）	22%（16，29）	28% （21，35）		5% （2，9）
完全緩解%	3%	7%		0%
部分緩解%	19%	20%		5%
緩解持續時間DOR§
中位值（月）（範圍）	22.8（1.4+，25.3+）	未達到（1.1+，28.3+）		6.8（2.8，11.3）
在第12個月時持續緩解%	73%¶	79%¶		0%¶

根據分層Cox比例風險模型確定的風險比（帕博利珠單抗相比於化療）

†根據分層對數秩檢驗

‡ 在多重性調整之後未見顯著性統計學差異

§最終分析中最佳總緩解為確認的完全緩解或部分緩解的患者

¶ 根據Kaplan-Meier方法估計

圖1 KEYNOTE-002研究中不同治療組無進展生存期Ka

KEYNOTE-001：在既往接受過Ipilimumab治療的晚期黑色素瘤患者中的開放性研究

在一項非對照、開放性研究（KEYNOTE-001）中對帕博利珠單抗治療晚期黑色素瘤的有效性和安全性進行了研究。

既往接受過Ipilimumab治療的2 mg/kg帕博利珠單抗治療組89例患者中，53%為男性，33%年齡>65歲，中位年齡為59歲（範圍為18-88歲）。除2例患者外均為白人。84%為M1c期患者，8%患者具有腦轉移病史。70%患者針對晚期黑色素瘤至少進行過2次和35%患者至少接受過3次全身性治療。13%的患者存在BRAF突變。所有BRAF突變腫瘤患者均接受過BRAF抑制劑治療。65.2%患者是PD-L1陽性。臨床病理類型包括皮膚型（肢端和非肢端型）為71.9%，黏膜型為7.9%，原發灶不明型為18.0%，眼黑色素瘤為2.2%。

主要有效性結局指標為獨立審評審員會使用RECIST1.1版評價的ORR（客觀緩解率）。次要療效結局指標為疾病控制率（DCR；包括完全緩解、部分緩解和疾病穩定）、緩解持續時間、PFS和OS。每12周進行一次腫瘤緩解評估。表4總結了既往接受過Ipilimumab治療的患者，在接受帕博利珠單抗治療，並完成最短30個月隨訪的關鍵有效性數據。

表4 KEYNOTE-001研究中既往接受過Ipilimumab治療的患者的有效性結果

終點	既往接受過Ipilimumab治療的患者給藥帕博利珠單抗 2 mg/kg每3周一次 n=89
IRO評定的最佳總緩解
客觀緩解率ORR%，（95%CI）	26% （17，36）
完全緩解	7%
部分緩解	19%
疾病控制率%	48%
緩解持續時間DOR
中位值（月）（範圍）	30.5 （2.8+，30.6+）
24個月時的持續緩解%	75%
無進展生存期PFS
中位值（月）（95%CI）	4.9 （2.8，8.3）
12個月時的PFS率	34%
總生存期OS
中位值（月）（95%CI）	18.9 （11，無）
24個月時的OS率	44%

包括經獨立影像學判定基線無可測量疾病病灶的患者

IRO =使用RECIST 1.1進行的影像學和腫瘤醫生評估的綜合評估

根據最佳總緩解為疾病穩定或更佳

根據獨立評估確認緩解的患者，從首次記錄緩解日開始；既往接受過Ipilimumab治療的患者，n=23

根據Kaplan-Meier方法估計

亞組人群分析

黑色素瘤的BRAF突變狀態

在KEYNOTE-002最終分析時，對BRAF野生型（n=414；77%），或之前接受過BRAF抑制劑治療的BRAF突變患者（n=126；23%）進行了一項亞組分析。總結見表5。

表5 KEYNOTE-002中依據BRAF突變狀態的有效性結果

終點	BRAF野生型		BRAF突變型，並接受過BRAF抑制劑治療
終點	帕博利珠單抗 2 mg/kg,每3周一次（n=136）	化療（n=137）	帕博利珠單抗 2 mg/kg,每3周一次（n=44）	化療（n=42）
無進展生存期PFS，風險比*（95%CI）	0.50 （0.39，0.66）	——	0.79 （0.50，1.25）	——
總生存期OS，風險比（95%CI）	0.78 （0.58，1.04）	——	1.07 （0.64，1.78）	——
客觀緩解率ORR%	26%	6%	9%	0%

*根據分層Cox比例風險模型確定的風險比（帕博利珠單抗相比於化療）

黑色素瘤的PD-L1表達狀態

在KEYNOTE-002最終分析時，對PD-L1陽性（腫瘤細胞及腫瘤相關免疫細胞中PD-L1表達≥1%）和PD-L1陰性的患者進行了一項亞組分析。採用22C3抗PD-L1抗體和免疫組織化學測定法對PD-L1表達進行了回顧性檢測。在可進行PD-L1表達評價的患者中（79%），69%（n=294）為PD-L1陽性，31%（n=134）為PD-L1陰性。表6總結了依據PD-L1表達狀態的有效性結果。

表6 KEYNOTE-002中依據PD-L1表達狀態的有效性結果

終點	帕博利珠單抗 2 mg/kg 每3周一次	化療	帕博利珠單抗 2 mg/kg 每3周一次	化療
	PD-L1陽性		PD-L1陰性
無進展生存期PFS，風險比*（95%CI）	0.55 （0.40，0.76）	——	0.81 （0.50，1.31）	——
總生存期OS，風險比（95%CI）	0.90 （0.63，1.28）	——	1.18 （0.70，1.99）	——
客觀緩解率ORR%	25%	4%	10%	8%

*根據分層Cox比例風險模型確定的風險比（帕博利珠單抗相比於化療）

眼黑色素瘤

KEYNOTE-001研究中入組了20例眼黑色素瘤患者，無客觀緩解病例，6例患者疾病穩定。

黏膜型黑色素瘤

匯總KEYNOTE-001及KEYNOTE-002研究中帕博利珠單抗治療所有劑量組並且既往接受Ipilimumab治療的黏膜型黑色素瘤受試者共30例，ORR為16.7%（5/30例）。

KEYNOTE-151：經治黑色素瘤患者中的開放性研究

KEYNOTE-151研究為一項在既往接受過一種全身性治療的中國局部晚期或轉移性黑色素瘤患者中開展的多中心、單臂、Ib期臨床研究，用於評估帕博利珠單抗的安全性和有效性。共入組103例中國患者接受帕博利珠單抗 2 mg/kg每3周給藥一次。排除了葡萄膜或眼黑色素瘤患者。

所有103例患者既往均只接受過一種全身性療法。臨床病理類型包括皮膚型（非肢端）為39.8%，皮膚型（肢端）為37.9%，黏膜型為14.6%、原發部位不明型為7.8%。

主要有效性結局評價終點為盲態獨立中心審查（BICR）採用實體腫瘤療效評估標準[RECIST 1.1]評估的ORR。次要有效性結局評價終點為DOR和PFS（根據RECIST 1.1和irRECIST進行的BICR評估）、ORR（根據irRECIST進行的BICR評估）和總生存期（OS）。表7總結了關鍵有效性結果。

表7 KEYNOTE-151關鍵有效性結果

終點	帕博利珠單抗 2 mg/kg 每3周一次 N=103
BICR 根據 RECIST 1.1 評估的最佳總緩解	n=102（根據BICR評估的FAS）
客觀緩解率ORR%, （95% CI）	16.7% （10.0, 25.3）
疾病控制率	38.2%
完全緩解	1.0%
部分緩解	15.7%
疾病穩定	21.6%
緩解持續時間DOR，BICR 根據 RECIST 1.1 評估	n=17（緩解受試者）
中位數（月）（範圍）	8.4（1.1+ - 11.0+）
3個月時仍持續緩解的患者百分比	87.5%
6個月時仍持續緩解的患者百分比	65.6%
無進展生存期PFS，BICR 根據 RECIST 1.1 評估	n=102（根據BICR評估的FAS）
中位數（月）（95% CI）	2.8（2.7, 3.5）
6個月時的PFS率	20.4%
12個月時的PFS率	11.9%
總生存期OS	n=103 （ASaT）
中位數（月）（95% CI）	12.1（9.6）
6個月時的OS率	75.7%
12個月時的OS率	50.6%

BICR =盲態獨立中心審查

FAS =全分析集，包含接受至少一次研究治療用藥且具有所需基線數據（基線掃描根據RECIST 1.1評估存在可測量病灶）的全部102例分配受試者。有1例受試者因BICR評估基線無可測量病灶被排除出FAS。

ASaT =所有接受治療的受試者，該人群包括接受至少一次研究治療給藥的所有103例被分配的受試者。

基於最終分析顯示最佳總緩解為經確證的完全或部分緩解的患者

基於 Kaplan-Meier 估計值中位隨訪時間為7.9個月（範圍：5.6個月至13.1個月）。

亞組人群分析

按照BRAF突變狀態分析：81例受試者為BRAF野生型，ORR為17.3%（95% CI：9.8，27.3）；20例受試者為BRAF突變型，ORR為15.0%（95% CI：3.2，37.9）；1例受試者狀態未知。

按照PD-L1表達狀態分析：採用免疫組化法，利用22C3抗體檢測PD-L1表達，52例受試者為PD-L1陽性，ORR為21.2%（95% CI：11.1，34.7）；45例受試者為PD-L1陰性，ORR為13.3%（95% CI：5.1，26.8）；5例受試者PD-L1狀態未知。

按照臨床病理類型分析：BICR根據RECIST 1.1評估的經確認的ORR分別為：皮膚型（非肢端型）為19.5%（8/41例；95%CI：8.8，34.9），皮膚型（肢端型）為15.8%（6/38例；95% CI：6.0，31.3），黏膜型13.3%（2/15例；95% CI：1.7，40.5），原發部位不明型12.5%（1/8例；95%CI：0.3，52.7）。

非小細胞肺癌

KEYNOTE-042：既往未經治療的非小細胞肺癌患者的對照試驗

KEYNOTE-042對帕博利珠單抗的療效進行了研究，該研究是一項多中心隨機對照試驗。研究中關鍵的入排標準是局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，使用PD-L1 IHC 22C3 pharmDx試劑盒的免疫組織化學測定法檢測的PD-L1表達TPS≥1%，且既往未接受針對轉移性非小細胞肺癌的全身治療。攜帶表皮生長因子受體（EGFR）或漸變性淋巴瘤激酶（ALK）基因組腫瘤突變畸變的患者、治療2年內需要全身治療的自身免疫性疾病患者、有需要免疫抑制治療的醫學病症的患者、或之前26周曾接受＞30 Gy胸部放射治療的患者不符合研究入排標準。患者隨機（1：1）接受帕博利珠單抗200 mg每3周一次（n=637）或研究者選擇的含鉑類藥物化療（n = 637；包括培美曲塞+卡鉑或紫杉醇+卡鉑。非鱗狀細胞非小細胞肺癌患者可以接受培美曲塞維持治療）。患者接受帕博利珠單抗治療直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。如果患者的臨床狀況穩定且研究者認為患者仍可以獲得臨床獲益，則其在出現疾病進展後可以繼續接受治療。未出現疾病進展的患者需有可能接受最多24個月的治療。如果在隨後出現疾病進展，可以再次開始帕博利珠單抗治療，治療最多額外1年。每9周進行一次腫瘤狀態評估。

KEYNOTE-042的1274例患者基線特徵為：中位年齡63歲（45%的患者年齡≥65歲）；71%是男性；64%是白人，30%是亞裔；19%為西班牙裔或拉丁裔；31%和69%的ECOG體力狀態分別為0和1。疾病特徵是鱗癌狀（39%）和非鱗癌狀（61%）；M0（13%），M1（87%）；經治療的腦轉移（6%）。47%患者的TPS≥50%，53%患者的TPS為1-49%。

主要療效結局指標為OS。次要療效結局指標是由盲態獨立中心審查（BICR）根據RECIST 1.1評估的PFS和ORR。表8總結了整個意向治療人群的關鍵療效指標（TPS≥1%）。

表8：KEYNOTE-042中的療效結果（PD-L1 TPS≥1%）

終點	帕博利珠單抗 200 mg 每3周一次（n=637）	化療（n=637）
OS
發生事件的患者人數（%）	371 （58%）	438 （69%）
風險比（95% CI）	0.81 （0.71, 0.93）
p值	0.002
中位數，月（95% CI）	16.7 （13.9, 19.7）	12.1 （11.3, 13.3）
PFS
發生事件的患者人數（%）	507 （80%）	506 （79%）
風險比（95% CI）	1.07 （0.94, 1.21）
中位數，月（95% CI）	5.4 （4.3, 6.2）	6.5 （6.3, 7.0）
總體緩解率
ORR%（95% CI）	27% （24, 31）	27% （23, 30）
完全緩解%	1%	1%
部分緩解%	27%	26%
緩解持續時間
中位數，月（範圍）	20.2 （2.1+, 31.2+）	8.3 （1.8+, 28.1）
持續時間≥18個月%	53%	30%
風險比（帕博利珠單抗與化療比較）基於分層的Cox比例風險模型基於分層對數秩檢驗由BICR根據RECIST 1.1進行評估由於次要終點的序貫檢驗程式，未評價統計學顯著性。基於最佳總體療效為經確認的完全或部分緩解的患者基於Kaplan-Meier估計

圖2：KEYNOTE-042中按治療分組的總生存期Kaplan-Meier曲線（TPS≥1%，意向治療人群）

KEYNOTE-042中按治療分組的總生存期Kaplan-M

包括入組全球研究的92名受試者和入組中國擴展研究的170名受試者在內的總共262名中國受試者中，128名受試者被隨機分配至帕博利珠單抗組，134名受試者被隨機分配至化療組。與KEYNOTE-042全球研究一致，與化療相比，帕博利珠單抗單藥為TPS≥1%的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌中國患者提供了具有臨床意義的OS改善。OS的 HR 為 0.65（95% CI：0.45, 0.94）。帕博利珠單抗的中位 OS 為 20.0 個月，化療的中位OS為 13.7 個月。

圖3 KEYNOTE-042中國人群總生存期Kaplan-Meier曲線（TPS≥1%）

圖3 KEYNOTE-042中國人群總生存期Kaplan-

終點	帕博利珠單抗 200 mg 每3周一次（n=154）	化療（n=151）
PFS
發生事件的患者人數（%）	73 （47%）	116 （77%）
風險比（95% CI）	0.50 （0.37， 0.68）
p值	<0.001
中位數，月（95% CI）	10.3 （6.7， NA）	6.0 （4.2， 6.2）
OS
發生事件的患者人數（%）	44 （29%）	64 （42%）
風險比（95% CI）	0.60 （0.41， 0.89）
p值	0.005
中位數，月（95% CI）	沒有達到（NA， NA）	沒有達到（9.4， NA）
客觀緩解率
ORR% （95% CI）	45% （37， 53）	28% （21， 36）
完全緩解%	4%	1%
部分緩解%	41%	27%
緩解持續時間
中位數，月（範圍）	沒有達到（1.9+， 14.5+）	6.3 （2.1+， 12.6+）
持續時間≥6個月%	88%	59%
由BICR根據RECIST 1.1進行評估風險比（帕博利珠單抗與化療比較）基於分層的Cox比例風險模型基於分層對數秩檢驗基於最佳總體療效為經確認的完全或部分緩解的患者 ¶ 基於Kaplan-Meier估計 NA = 不可用

研究終點	帕博利珠單抗 +培美曲塞+鉑類化療 n=410	安慰劑+培美曲塞+鉑類化療 n=206
總生存期（OS）
發生該事件的患者數（% ）	127（31%）	108（52%）
風險比* （95% CI）	0.49 （0.38, 0.64）
p值	<0.00001
中位值（月）（95% CI）	未達到（NA, NA）	11.3 （8.7, 15.1）
無進展生存期（PFS），BICR 根據 RECIST 1.1 評估
發生該事件的患者數（% ）	244（60%）	166（81%）
風險比* （95% CI）	0.52 （0.43, 0.64）
p值	<0.00001
中位值（月）（95% CI）	8.8 （7.6, 9.2）	4.9 （4.7, 5.5）
客觀緩解率，BICR 根據 RECIST 1.1 評估
ORR % （95% CI）	48% （43，53）	19% （14, 25）
完全緩解%	0.5%	0.5%
部分緩解%	47%	18%
p值	<0.0001
緩解持續時間，BICR 根據 RECIST 1.1 評估
中位值（月）（範圍）	11.2 （1.1+, 18.0+）	7.8 （2.1+, 16.4+）
緩解持續時間≥6個月的百分比	81%	63%
緩解持續時間≥9個月的百分比	60%	44%
BICR =盲態獨立中心審查 * 基於分層的Cox比例風險模型基於分層對數秩檢驗。基於最佳總緩解為確證確認的完全或部分緩解的患者。基於Miettinen和Nurminen方法對PD-L1狀態、鉑類化療和吸菸狀態進行分層。根據Kaplan-Meier方法估計 NA=不適用

終點	帕博利珠單抗卡鉑紫杉醇/ 白蛋白結合型紫杉醇 n=278	安慰劑卡鉑紫杉醇/ 白蛋白結合型紫杉醇 n=281
OS
事件數（%）	85（31%）	120（43%）
中位值（月）（95%CI）	15.9（13.2，NA）	11.3（9.5，14.8）
風險比（95%CI）	0.64（0.49，0.85）
p值（分層對數秩）	0.0008
PFS
事件數（%）	152（55%）	197（70%）
中位值（月）（95%CI）	6.4（6.2，8.3）	4.8（4.3，5.7）
風險比（95%CI）	0.56（0.45，0.70）
p值（分層對數秩）	< 0.0001
總體緩解率
總體緩解率	58%	38%
（95%CI）	（52，64）	（33，44）
緩解持續時間
中位緩解持續時間，月（範圍）	7.7（1.1+，14.7+）	4.8（1.3+，15.8+）
緩解持續時間≥6個月的百分比	62%	40%

終點	帕博利珠單抗 200 mg 每3周一次 n=85	化療 n=82
OS
發生事件的患者人數（%）	68 (80%)	72 (88%)
中位值，月（95% CI）	10.3 (7.0, 13.5)	6.7 (4.8, 8.6)
風險比（95% CI）	0.64 (0.46, 0.90)
p值（分層對數秩）	0.0042
PFS
發生事件的患者人數（%）	76 (89%)	76 (93%)
中位值，月（95% CI）	3.2 (2.1, 4.4)	2.3 (2.1, 3.4)
風險比（95% CI）	0.66 (0.48, 0.92)
客觀緩解率
ORR (95% CI)	22 (14, 33)	7 (3, 15)
完全緩解的人數（%）	4 (5)	1 (1)
部分緩解的人數（%）	15 (18)	5 (6)
中位緩解持續時間，月（範圍）	9.3 (2.1+, 18.8+)	7.7 (4.3, 16.8+)

終點	帕博利珠單抗 200 mg 每3周一次 n=24	化療 n=28
OS
發生事件的患者人數（%）	12 (50%)	25 (89%)
中位值，月（95% CI）	12.0 (5.2, .)	5.4 (4.5, 8.2)
風險比*（95% CI）	0.38 (0.19, 0.77)
p值（對數秩）	0.0027
PFS
發生事件的患者人數（%）	18 (75%)	26 (93%)
中位值，月（95% CI）	3.4 (2.1, 6.1)	4.0 (2.0, 5.5)
風險比*（95% CI）	0.80 (0.44, 1.48)
客觀緩解率
ORR (95% CI)	25.0 (9.8, 46.7)	7.1 (0.9, 23.5)
完全緩解的人數（%）	2 (8)	0 (0)
部分緩解的人數（%）	4 (17)	2 (7)
中位緩解持續時間，月（範圍）	未達到 (6.2+, 14.6+)	3.2 (2.6, 3.9)

帕博利珠單抗注射液