基本介紹
- 中文名：紫杉醇
- 外文名：taxol
- 別名：泰素、紫素、特素
- 類別：處方藥
- 主要適用症：卵巢癌、乳腺癌
- 生理功能：抗癌
概述,理化性質,鑑別,合成方法,
概述
1963年美國化學家瓦尼（M.C. Wani）和沃爾（Monre E. Wall）首次從一種生長在美國西部大森林中稱謂太平洋杉（Pacific Yew）樹皮和木材中分離到了紫杉醇的粗提物。在篩選實驗中，Wani和 Wall發現紫杉醇粗提物對離體培養的鼠腫瘤細胞有很高活性，並開始分離這種活性成份。由於該活性成份在植物中含量極低，直到1971年，他們才同杜克（Duke）大學的化學教授姆克法爾（Andre T. McPhail）合作，通過X-射線分析確定了該活性成份的化學結構，一種三環二萜化合物，並把它命名為紫杉醇（taxol）。
紫杉醇是一種從裸子植物紅豆杉的樹皮分離提純的天然次生代謝產物，經臨床驗證，具有良好的抗腫瘤作用，特別是對癌症發病率較高的卵巢癌、子宮癌和乳腺癌等有特效。紫杉醇是近年國際市場上最熱門的抗癌藥物，被認為是人類未來20年間最有效的抗癌藥物之一。近年來地球人口和癌發率呈爆發性增長，對紫杉醇的需求量亦明顯增大。目前臨床和科研所需的紫杉醇主要是從紅豆杉中直接提取，由於紫杉醇在植物體中的含量相當低（目前公認含量最高的短葉紅豆杉樹皮中也僅有0.069%），大約13.6kg的樹皮才能提出1g的紫杉醇，治療一個卵巢癌患者需要3-12棵百年以上的紅豆杉樹，也因此造成了對紅豆杉的大量砍伐，致使這種珍貴樹種已瀕臨滅絕。加之紫杉本身資源很貧乏，而且紅豆杉屬植物生長緩慢，這對紫杉醇的進一步開發利用造成了很大的困難。化學合成儘管已完成，但由於需要的條件嚴格，產量低，經費高，不具有產業意義。現在紫杉醇的半合成方法已比較成熟，被認為是除人工種植外，擴大紫杉醇來源的有效途徑。半合成法可以更大限度地利用植物資源，但與直接提取紫杉醇的辦法並無本質上區別，需要消耗大量紅豆杉樹木，仍然不能從根本上解決植物源匱乏的問題。顯然從紅豆杉植物組織中提取紫杉醇受到極大限制，尋找獲取紫杉醇的新途徑具有十分重要的意義。
理化性質
鑑別
紅外吸收：紅外光譜圖中的主要吸收帶與對照品一致。
HPLC鑑別：在含量檢測中，檢測製備的色譜圖中主峰的保留時間與標準製備色譜圖中主峰的保留時間一致。
純度：99-100%,以無水無溶劑的乾燥品計。
有關物質：相關物質總≤2.0%。
有機揮發性雜質：符合美國藥典USP和中國藥典CP有機揮發性雜質要求。
比旋度：[α]20 D=-49.0°~55.0°（10mg/mL的甲醇溶液），以無水無溶劑的乾燥品計。
水分：≤4.0%。
熾灼殘渣：≤0.2%。
重金屬：≤0.002%。
微生物限量：≤100cfu/g paclitaxel，符合對金黃色葡萄狀菌、綠膿桿菌、沙門氏菌、大腸桿菌的無菌試驗要求。
細菌內毒素：≤4.0%USPEU/mg paclitaxel。
紅豆杉合成方法
1、全合成
紫杉醇因其複雜和新穎的化學結構、獨特的生物作用機制、可靠的抗癌活性和嚴重的資源不足引起了科學家們的極大興趣。據統計全球有30多個頂尖實驗室投入到紫杉醇的全合成研究中，且競爭非常激烈，成為20世紀後期有機合成化學領域的焦點。經過20多年的努力，終於在1994 年首先由美國佛羅里達州立大學的化學家 Holton和美國斯克瑞普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的化學家Nicolaou兩個研究組幾乎同時報導完成了紫杉醇的全合成，他們採用的分別是線性（先A環後AB環再ABC環系）和匯聚式（先分別合成A和C環，再組裝在一起形成ABC環系）路線，代表了有機合成的不同策略。Holton研究小組是最早從事紫杉醇合成的研究小組之一，Holton法以價廉易得的樟腦（camphor）為起始原料，因紫杉醇側鏈的合成方法由Ojima等發展而來，故又稱為Holton-Ojima法，其特點是步驟少、收率高，總收率可達到2.7%。Holton紫杉醇全合成路線以細緻為特色，其成功的主要原因是經歷約10 年時間對紫杉醇分子構象與反應性的深入研究以及對多種化學合成方法的改進和發展。Nicolaou 的合成路線雖具有較前者簡明的優點，但其總收率卻遠遠低於前者，僅為0.07%左右。之後美國哥倫比亞大學的Danishefsky小組（1996 年）、斯坦佛大學的Wender小組（1997 年）以及日本的 Kuwajima小組（1998 年）和Mukaiyama小組（1999 年）也分別相繼報導完成了紫杉醇的全合成。最新報導為 2006年日本東京工業大學的Takahashi 教授領導的小組也完成了紫杉醇的全合成。7條全合成路線雖然各異，但都具有優異的合成戰略，將天然有機合成化學提高到一個嶄新的水平。從總體上看，對天然藥物紫杉醇的化學全合成方法路徑太長、合成步驟太多，不僅需要使用昂貴的化學試劑，而且反應條件極難控制，收率也偏低，不適合工業化生產。但是，在研究紫杉醇全合成過程中發現了許多新的、獨特的反應，大量過渡金屬有機催化劑、有機矽試劑的套用和反應過程中基團的保護、立體構型的建立轉化，以及獨到的戰略思路與反應創新等，對有機合成化學以及有機反應理論起到重要的促進和補充。紫杉醇全合成的研究成果仍為有機化學合成歷史上的一座豐碑。與此同時，有機合成化學家仍在積極進行化學全合成紫杉醇的研究工作，為使紫杉醇全合成走上工業化道路而不懈努力。
2、半合成
紫杉醇全合成由於步驟多、產率低、反應條件苛刻等導致成本高而無法商業化生產。同樣的問題是天然紅豆杉樹生長極其緩慢且不易繁殖，一棵直徑22 cm，高度9 m的紫杉樹大約125年樹齡，其樹皮極薄，厚度大約0.3～0.6 cm，這樣的一棵樹可以得到大約2 kg 樹皮，而紫杉醇必須從新鮮砍伐剝取的樹皮中提取，30 t乾樹皮可以得到大約100 g紫杉醇。從砍伐樹木、收集紫杉樹皮到分離萃取出紫杉醇，既費時、費力又需要大量的資金投入，而且砍伐樹木會導致樹木死亡、資源枯竭。在紫杉醇結構複雜而不能實現化學全合成、天然來源又非常有限和社會需求極大的狀況下，在紅豆杉中尋找量較高的紫杉醇前體化合物，然後再通過化學方法將其轉化為紫杉醇是非常有效的解決途徑。通過研究發現：從紅豆杉植物中分離得到的紫杉醇前體化合物baccatin III的生物活性雖低於紫杉醇，但其與紫杉醇具有相同的母核結構，而且在紅豆杉針葉中量較高，並可經4步化學反應得到紫杉醇，產率高達80%。這個發現為解決紫杉醇新來源途逕取得了重大進展，使得大量生產紫杉醇成為可能。1993年從一種觀賞性植物英國紅豆杉葉子中發現存在較多的10-deacetylbaccatin III（10-DAB），而英國紅豆杉葉是一種可以再生的資源。由於baccatin III 和10-DAB 在植物中的量相對較高，因而半合成的研究工作主要集中在對這兩種物質的研究上。法國Universite Joseph Fourier的Denis博士在1988年首次報導了由10-DAB為原料半合成紫杉醇的研究成果，隨後美國Holton教授和法國Potier教授分別申請了以baccatin III為原料半合成紫杉醇的專利，Holton 和 Potier 都認為半合成是解決紫杉醇供應問題的一條很有希望的途徑。美國施貴寶公司在獲得美國FDA批准後，利用Holton的專利生產紫杉醇，並決定在1994年底停止從樹皮中萃取生產紫杉醇。目前紫杉醇的半合成原料主要來源於人工培育種植的紅豆杉，包括一種歐洲紅豆杉與東北紅豆杉的雜交品種曼地亞紅豆杉。
