紫杉烷類

紫杉烷類是從植物中分離得到的抗腫瘤活性成分，並對已取得的活性成分的化合物進行結構修飾，合成的一系列衍生物。紫杉烷類藥物主要包括紫杉醇、多西他賽，以及具有紫杉烷骨架結構的衍生物。

紫杉烷類是從植物中分離得到的抗腫瘤活性成分，並對已取得的活性成分的化合物進行結構修飾，合成的一系列衍生物。紫杉烷類藥物主要包括紫杉醇、多西他賽，以及具有紫杉烷骨架結構的衍生物。天然產物紫杉醇是由植物短葉紅豆杉Taxus brevifolia Nutt. 樹皮中提取出的有效抗癌成分，多西他賽是由歐洲紅豆杉T. baccata L. 針葉中提取的前體物經半合成的產物。

1.研究歷史

1963年，美國國家腫瘤研究所(NCI)對短葉紅豆杉(美國紫杉的一種)的樹皮提取物進行活性篩選研究中發現其有較強的細胞毒作用;1967年，Dr .Wall 從提取物中分離得到抗腫瘤活性成分-紫杉醇(paclitaxel，商品名Taxol)，並於1971 年確證了紫杉醇的化學結構。實驗研究表明紫杉醇具有顯著的抗乳腺癌和黑色素瘤的活性。1977年，NCI 對紫杉醇進行了廣泛的抗腫瘤臨床前研究。1979 年，Ho rw itz 報導了紫杉醇獨特的作用機制，即促進微管蛋白在微管的不可逆聚集合成，使微管束的正常動態再生受阻，細胞在有絲分裂時不能形成正常的有絲分裂紡錘體，從而抑制細胞分裂和增殖。

2.現狀及面臨的問題

1981年，紫杉醇進行了Ⅰ期臨床試驗， 1985年進入Ⅱ期臨床，1992 年美國FDA 批准其用於藥物依賴性卵巢癌的治療。1994 年擴大臨床套用範圍，用於治療乳腺癌。1996 年FDA 批准其半合成衍生物紫杉特爾(docetaxel，商品名Taxotere)用於治療乳腺癌。自此， 紫杉醇在臨床的用量與套用範圍逐步擴大， 1994 年的銷售額為4 億美元，2000 年上升到16 億美元，並廣泛套用於肺癌、頭頸癌、前列腺癌、子宮頸癌及與愛滋病相關的Kaposi' s 肉瘤等的治療。紫杉醇是迄今為止最成功的抗癌藥。在過去的二十年中， 沒有任何其他天然產物引起範圍如此之大、參與學科如此之多的廣泛關注。

紫杉醇的發展受到兩個主要問題的困擾:一是天然來源有限;藥用植物紫杉在全球分布範圍較窄，生長極為緩慢，且紫杉醇主要存在於樹皮中，因此在種植與藥材收購、提取等環節都存在不少的困難。因而極易造成人們在巨大利益驅使下的無序開伐，導致環境破壞和物種滅絕。二是紫杉醇水溶性極低。作為抗腫瘤藥，其臨床有效性促進了它的廣泛研究，但極低的水溶性(0 .25 μg/mL)也是紫杉醇臨床套用的極大障礙。臨床使用的紫杉醇是溶於含有Cremophor EL(一種多乙氧代蓖麻油)的乙醇中，這種賦形劑給臨床患者帶來一系列的副作用。雖然上述兩個因素一定程度上影響並限制了紫杉醇在臨床上的廣泛套用，但同時也促使藥學工作者探索有效的辦法，改善紫杉醇的不足，或在此基礎上尋找、發現和研究新的抗腫瘤藥物，由此極大推動了紫杉烷類衍生物在植物化學和藥物化學上的研究與發展。

3. FDA已批准上市的紫杉烷類藥物

3.1泰索（Taxol）

泰索（紫杉醇）由百時美施貴寶公司研發並於1992年批准上市，是第一個批准上市的紫杉烷類抗腫瘤藥物，主要適應證包括非小細胞肺癌、乳腺癌及卵巢癌等。由於紫杉醇水溶性極差（溶解度只有0.25μg/ml），故製劑中使用了聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇1:1的混合液作為助溶劑，紫杉醇質量濃度為6mg/ml，使用前可用生理鹽水或5% 葡萄糖注射液稀釋到最終給藥體積。使用的這種助溶劑可以導致多種不良反應，比較明確的包括過敏反應和神經毒性。另外，聚氧乙烯蓖麻油在血液循環中形成的小微粒子能將紫杉醇分子包裹，從而阻礙藥物發揮作用。

3.2泰索帝（Taxotere）

賽諾菲-安萬特公司生產的泰索帝（多西紫杉醇注射劑）於1996年批准上市，是半合成的紫杉烷類抗腫瘤藥物。它是將藥物溶解於表面活性劑吐溫-80中（40g/L）後分裝，臨床使用前以13%乙醇水溶液稀釋至10g/L，而在給藥時進一步以5%葡萄糖溶液稀釋，使最終藥物質量濃度達到0.3-0.9mg/L。由於吐溫-80具有溶血性且黏性大，注射後仍可能會產生明顯的過敏反應。

1.3 Abraxane

Abraxane注射用混懸液由美國阿博利斯科學公司生產並於2005年批准上市，由於沒有加入聚氧乙烯蓖麻油和吐溫-80，有效地避免了表面活性劑帶來的過敏反應; Abraxane為紫杉醇白蛋白納米粒，已被批准用於轉移性乳腺癌。該藥採用了具有靶向作用的納米粒子白蛋白包覆技術，將生物相容性蛋白質與藥物相結合，形成無定形納米級含藥微粒。納米微粒在其中起“運輸器”的作用，可作為載體在體內輸送像紫杉醇一樣具有疏水性的藥物，並利用腫瘤對白蛋白的吸引力形成靶向。

展望

隨著天然產物化學成分分離和鑑定技術的發展，通過擴大植物品種篩選範圍，有可能發現新的植物有效成分，解決紫杉醇資源匱乏的問題，並有希望從中發現新的抗腫瘤藥物，通過半合成及化學結構修飾與改造等方法可以實現改善紫杉醇水溶性，提高生物活性，提高抗腫瘤選擇性，降低毒副作用。相信隨著紫杉烷類化合物研究的深入和發展，會有更多高效低毒的新型紫杉烷類藥物上市並進入臨床套用。