拉帕替尼

拉帕替尼（Lapatinib），是一種化學品。化學名稱N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5-[(2-甲磺醯乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺，分子式為C₂₉H₂₆ClFN₄O₄S，分子量為581.05800。拉帕替尼為抗腫瘤藥，臨床上主要用於聯合卡培他濱治療ErbB-2過度表達的，既往接受過包括蒽環類、紫杉醇、曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉移性乳腺癌。

基本介紹

• 中文名：拉帕替尼
• 外文名：Lapatinib ditosylate
• CAS號：231277-92-2
• 分子式：C29H26ClFN4O4S
• 分子量：581.05800

基本信息

部分中文泰克泊資料（僅供參考）

原產地英文商品名：泰克泊

原產地英文藥品名：拉帕替尼泊 Lapatinib

中文參考商品譯名：泰克泊分子結構名：拉帕替尼泊

拉帕替尼

生產廠家：GlaxoSmithKline 葛蘭素史克

【中文名稱】: 二對甲苯磺酸 拉帕替尼

【中文別名】： N-(3-氯-4-((3-氟苯基)甲氧基)苯基)-6-(5-(((2-(甲磺醯基)乙基)氨基)甲基)-2-呋喃基)-4-喹唑啉胺二對甲苯磺酸鹽

【英文名稱】： Lapatinib ditosylate

【分子式】： C₂₉H₂₆ClFN₄O₄S.2(C₇H₈O₃S)

【分子量】： 925.46

【商品名】:TYKERB

【通用名】:二甲苯磺酸拉帕替尼片

【英文名】:lapatinib ditosylate monohydrate

性狀

拉帕替尼（lapatinib）是一種口服的小分子表皮生長因子（EGFR:ErbB-1，ErbB-2）酪氨酸激酶抑制劑。黃色片劑,水中溶解度為0.007 mg/mL,0.1N HCl鹽酸中溶解度為0.001 mg/mL at 25°C.

分子式

C₂₉H₂₆ClFN₄O₄S.2(C₇H₈O₃S)

含量

每片250mg含有405mg的二甲苯磺酸拉帕替尼 monohydrate,相當於398mg二甲苯磺酸拉帕替尼或250mg拉帕替尼自由基.

適應症

TYKERB拉帕替尼用於聯合卡培他濱治療ErbB-2過度表達的,既往接受過包括蒽環類,紫杉醇,曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉移性乳腺癌.

臨床藥理學與藥代動力學

拉帕替尼是小分子4-苯胺基喹唑啉類受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制表皮生長因子受體（ErbB1）和人表皮因子受體2（ErbB2）。4種乳腺癌細胞株中BT474和 SKBr3對拉帕替尼敏感，半抑制濃度為25 和32 nmol/L，MDA-MB-468和T47D細胞株不敏感，半抑制濃度在微摩爾級別級別，對於膀胱癌的2種細胞株，RT112（ErbB1和ErbB2高度表達）和J82（ErbB1和ErbB2低度表達），增強順鉑的療效。在多種動物均能抑制表皮因子驅動的腫瘤生長。拉帕替尼對曲妥單抗耐藥的腫瘤細胞株有效。

口服吸收不完全，而且個體差異較大，約4 h後達到最大濃度(Cmax)，半衰期24 h，每日給藥後6～7 d達到穩態。每天給藥1 250 mg，Cmax為2.43 μg/ml(1.57～3.77 μg/ml)，血漿濃度時間曲線下面積(AUC) 為 36.2 μg.h/ml(23.4～56 μg.h/ml)。分開服用較每日1次AUC增加一倍，與食物同服，AUC增加3～4倍。

拉帕替尼與白蛋白及α1酸糖蛋白結合率高（>99%），體外研究[4]證實，拉帕替尼是乳腺癌抗癌蛋白轉運及P-糖蛋白的底物。單劑量終末半衰期為14.2 h，多次給藥後，有效半衰期延長至24 h，主要由在肝臟中被CYP3A4和 CYP3A5代謝，小部分由CYP2C19和CYP2C8完成。腎臟排泄極微，糞便中回收率約為口服劑量的27%。

臨床研究

為考察拉帕替尼與卡培他賓聯合治療乳腺癌的有效性及安全性的三期臨床試驗中，入選患者HER2過度表達，為晚期或轉移的乳腺癌患者，蒽環類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗無效的患者。患者隨機給與拉帕替尼1250 mg，每日1次，且在第1～14天每天給予2 500 mg/m²，21d一循環。終末點為腫瘤進展時間，399名患者參加了試驗，平均年齡為53歲，14%患者年齡超過65歲，91%為白種人，97%為四期乳腺癌，48%的患者雌激素受體陽性或孕酮陽性，95%為ErbB2 IHC 3陽性IHC 2陽性（螢光素原位雜交法確認），95%患者經過蒽環類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗治療。4個月後拉帕替尼與卡培他賓聯合治療組與單用卡培他賓的腫瘤進展時間分別為27.1和18.6周。67名轉移實體瘤患者，拉帕替尼治療8周，發現對曲妥單抗耐藥的患者有效，能延長患者腫瘤進展時間。臨床試驗中，拉帕替尼劑量每日1 800 mg，患者耐受性良好，對各種實體腫瘤有效，包括乳腺癌及頭頸部癌症。在於5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣及依立替康合用治療腫瘤的試驗中，25名患者口服拉帕替尼，同時給與靜脈注射上述三種藥物，與傳統化療相比藥物劑量降低40%，19名可評價患者中，4名有部分反應，9名疾病處於穩定狀態。在對惡性唾液腺瘤的研究中，拉帕替尼能延長患者腫瘤穩定期6個月以上，且患者耐受性好。

相互作用

在體外拉帕替尼在治療濃度可抑制CYP3A4和CYP2C8，並且主要由CYP3A4代謝，抑制此酶活性的藥物能顯著提高拉帕替尼的血藥濃度。酮康唑，每次0.2 g，2次/d，7 d後可提高拉帕替尼AUC 3～7倍，半衰期延長1.7倍。健康志願者口服CYP3A4誘導劑，每次100 mg，每日2次，3 d後改為每次200 mg，每日2次共用17 d，拉帕替尼AUC降低72%。拉帕替尼是P-糖蛋白的轉運底物，抑制糖蛋白的藥物可能增加該藥的血藥濃度。

TYKERB

用法用量

推薦劑量為1 250 mg，每日1次，第1～21天服用，與卡培他賓2 000 mg/d，第1～14天分2次服聯用。拉帕替尼，應每日服用1次，不推薦分次服用。飯前1 h或飯後2 h後服用。如漏服1劑，第2天不需劑量加倍。妊娠級別D，孕婦禁用。是否通過乳汁分泌尚不清楚，哺乳期婦女應停止授乳。老年人用藥與年輕患者未發現有明顯差異。未對腎臟嚴重損害及透析患者做過臨床試驗，中重度肝損害的患者應酌減劑量。

不良反應

臨床試驗中觀察到的大於10%的不良反應主要為胃腸道反應，包括噁心、腹瀉、口腔炎和消化不良等，皮膚乾燥、皮疹，其他有背痛、呼吸困難及失眠等。與卡培他賓合用，不良反應有噁心、腹瀉及嘔吐，掌跖肌觸覺不良等。個別患者可出現左心室射血分數下降，間質性肺炎。

其最常見之副作用為腸胃消化道系統方面的副作用，即是噁心、嘔吐、腹瀉等症狀，其他還有皮膚方面的紅腫、搔癢、疼痛，以及疲倦等。另外還有極少見但是嚴重的副作用，包括心臟方面以及肺部方面。

當病患出現二級(New York Heart Association，NYHA class 2)以上的心臟左心室搏出分率(Left Ventricle Ejection Fraction，LVEF)下降時，必須停止使用，以避免產生心臟衰竭。當LVEF回復至正常值或病患無症狀後兩個禮拜便可以以較低劑量重新用藥。與anthracycline類的化療藥品相比，拉帕替尼的心臟毒性為可逆的，不像anthracycline的不可逆性並有一生最多使用量，拉帕替尼並沒有一生最多使用量。

由於拉帕替尼是以肝臟CYP酵素系統代謝的藥物，在使用其他具有誘導或是抑制CYP酵素的藥物時，必須要注意劑量的調整。孕婦一般不應該使用拉帕替尼，因為其懷孕毒性分類為D，因此如果沒有絕對的需要或是對母體有極大的利益，否則不建議孕婦或育懷孕者使用。

生殖毒性

以中國倉鼠為對象的試驗中，未見致癌作用，也未發現導致染色體變異，但具有遺傳毒性。大劑量下也未見大鼠的交配能力和生育能力有任何影響。有1例報導，孕婦在妊娠前3月服用拉帕替尼，足月妊娠後產下健康兒。

拉帕替尼與卡培他賓合用治療乳腺癌，效果較好，且對蒽環類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗耐藥的患者有效，毒副作用輕微，對於晚期或轉移性乳腺癌患者又多了一個治療藥物。

劑量與用法

目前上市的拉帕替尼為250毫克口服錠劑。美國食品藥物管理局核准的服方為拉帕替尼與capecitabine合併服用。拉帕替尼的建議劑量為每日服用1250毫克(五錠)，並持續21天為一療程。Capecitabine口服劑量為每日服用每身體表平方米麵積2000毫克的劑量，並持續28天為一療程。

Lapatinib是針對HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制劑,繼曲妥珠單抗(赫賽汀)後的第2個乳腺癌分子靶向新藥, 針對HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制劑，臨床試驗顯示對過度表達Her2的復發或頑固性炎症性乳癌有效，對乳癌腦轉移亦有效。其最新的臨床試驗成為2006年美國臨床腫瘤學會年會最熱門的話題。

人ErbB受體屬於I型受體酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌症患者ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受體通常過度表達或發生其它改變。目前已知人類表皮生長因子受體-2(ErbB-2、HER-2)是目前認識較為清楚的與乳腺癌關係密切的人類癌基因，它在乳腺癌中的高表達往往預示著易有淋巴結轉移和腫瘤分化差，預後不佳。隨著對HER-2研究的深入，它已經成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一。

Lapatinib是可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的機理為抑制細胞內的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位點阻止腫瘤細胞磷酸化和激活，通過EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同質和異質二聚體阻斷下調信號。

相關臨床試驗：

I 期試驗：

雙重EGFR激酶抑制劑Lapatinib可誘導約半數參加I 期研究的晚期難治性實體瘤患者出現部分反應或疾病穩定。藥物相對無毒性。

研究人員治療了67例表達ErbB1和/或過表達ErbB2的患者，隨機指定他們服用5種劑量的lapatinib (每日500至1600 mg)之一。在起始21天的試驗期之後，繼續進行治療直到患者出現疾病進展、治療毒性或退出試驗。研究結果發表於2005年8月10日的《臨床腫瘤學雜誌》（J Clin Oncol 2005;23:5305-5313）上。

作者指出，藥物普遍耐受良好，有44例患者發生了藥物相關性不良事件，大多數為1或2級腹瀉、皮疹、噁心和疲勞。有5例3級不良事件（腹痛、皮疹、腹瀉和胃食管反流病），但無藥物相關的4級不良事件或死亡。2例患者中斷治療。在59例評估疾病狀況的患者中，4例患者有部分反應，24例病情穩定。每日650至1600 mg 劑量均可觀察到臨床活性。12例患者接受lapatinib治療至少6個月，4例1年以上。

Ⅱ期試驗：EGF103009為lapatinib治療復發和(或)耐受的炎性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗,34例患者接受lapatinib 1500 mg/d治療,22例可以評價療效,17例接受病理活檢。結果顯示,HER-2 2/3(+)IHC/FISH(+)組11例中8例獲臨床緩,HER-1(+)/ErbB2(-)組無一例緩解。研究初步說明,lapatinib對HER-2陽性炎性乳腺癌的療效突出。

另一項試驗將lapatinib作為乳腺癌患者套用曲妥珠單抗(赫賽汀)治療過程中出現腦轉移的解救治療,共入組39例患者,結果顯示,儘管進行全身療效評價時,僅2例獲部分緩解(PR),5例穩定(SD)≥16 周,但對20例腦轉移患者進行RECIST標準的療效分析發現,5例患者腦轉移瘤體積縮小≥30%,3 例腫瘤體積縮小15%~30%。Lapatinib主要不良反應是腹瀉和疲勞。該研究表明,lapatinib能夠透過血腦屏障,對HER-2陽性乳腺癌腦轉移療效肯定。

Ⅲ期試驗：（2006年ASCO年會報導）一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示，lapatinib聯合卡培他濱治療可提高晚期乳腺癌患者的療效。該研究納入321例HER-2/neu過表達的晚期乳腺癌患者，隨機分為lapatinib聯合卡培他濱組和卡培他濱單藥組，兩組中位腫瘤進展時間分別為36.9周和19.7周，聯合組腦轉移的發生明顯減少，兩組不良反應發生率相似。研究者認為，lapatinib治療乳腺癌有潛在的臨床價值。另一項Ⅲ期臨床試驗顯示，對於既往標準治療無效的EGFR過表達晚期腎小細胞癌患者，lapatinib能阻止腫瘤生長，並延長患者的總生存期。

新的靶向抗癌治療藥物Tykerb(lapatinib)上市。該藥與抗癌藥物卡培他濱（Cape-citabine）聯合用於治療晚期HER2陽型乳癌患者。

Tykerb是一種新的化學分子實體，屬於激酶抑制劑。與已批准上市的人源化單克隆抗體藥物曲妥珠單抗（Herceptin）作用機制不同，Tykerb對曾經使用曲妥珠單抗治療，而且效果不明顯的部分HER2陽性乳癌患者有效。

支持Tykerb批准的隨機臨床試驗表明：對400名HER2陽性晚期或轉移性乳癌婦女試驗中，一半患者使用Tykerb+卡培他濱，另一半只使用卡培他濱治療，前者的治療效果在統計學上比後者有顯著改善，腫瘤應答率較高（24%比14%）。但患者生存率提高的資料尚不成熟。

目前已知與Tykerb相關的副作用包括腹瀉、噁心、嘔吐、皮疹和手足綜合徵，還包括麻木、麻刺感、紅、腫及手足不適。少部分患者有心功能一般性可逆性下降（可以導致呼吸短促）。

TYKERB