受體酪氨酸激酶抑制劑

定義

受體酪氨酸激酶抑制劑，全稱為protein receptor tyrosine kinase(RTK) inhibitor，為受體酪氨酸激酶的抑制劑，抑制劑通常為小分子化合物，通過對受體酪氨酸激酶活性（可逆或不可逆）的抑制，阻斷細胞表面受體與配體結合後胞內區活化信號，從而抑制信號轉到通路的最終生物學效應。

受體酪氨酸激酶的功能

RTK功能：細胞信號轉導通路通過細胞表面受體將外部信號轉化為內部信號，細胞膜受體通常有兩種轉化途徑：通過與G蛋白偶聯方式，或通過與酶受體結合。兩種方式均可將信號轉換、轉移或放大。受體酪氨酸激酶便是通過G蛋白偶聯的方式，將膜受體信號向下游轉導，蛋白激酶是一種磷酸轉移酶，其作用是將ATP的γ磷酸基轉移到底物特定的胺基酸殘基上，使蛋白質磷酸化，是膜受體信號的轉換部。現已知六類酶偶聯型受體：受體酪氨酸激酶、受體絲氨酸/蘇氨酸激酶、受體酪氨酸磷脂酶、與酪氨酸激酶連線的受體、 受體鳥苷酸環化酶和組氨酸激酶連線的受體。酶偶聯受體轉導的信號通常與細胞的生長、增殖、分化、生存有關。人類目前已知58種受體酪氨酸激酶，覆蓋的基因包括DDR1、TP53、EGFR、ERBB2、TGFB1、KRAS、AKT1、BRAF、PTEN、MTOR、MET、IGF1R、ALK和ABL等多種與腫瘤發生、發展密切相關的基因，部分基因發生突變而導致信號通路的異常，異常活化的信號通路促進腫瘤生長、增殖並維持腫瘤惡性特徵。

常見的受體酪氨酸激酶結構包括胞外結構域（與配體結合部分）、單次跨膜的疏水α螺旋區和胞內結構域（胞內結構域含有RTK活性），如圖1。小分子酪氨酸激酶抑制劑的作用部位為胞內結構域。

圖1、受體酪氨酸激酶結構示意圖

受體酪氨酸激酶抑制劑的作用

以非小細胞肺癌（NSCLC）EGFR受體酪氨酸激酶抑制劑作用為例，EGFR的活化包括EGFR受體與配體結合，激活受體後EGFR配體發生二聚化，胞內區酪氨酸激酶相互磷酸化後，磷酸化的的酪氨酸部位與胞內的信號傳導蛋白結合，形成信號傳導蛋白複合物，同時信號傳導蛋白被激活。持續活化的EGFR通路將向腫瘤細胞內傳遞生長、增殖和抗凋亡信號（見圖2）。

圖2、EGFR活化示意圖

受體酪氨酸激酶抑制劑舉例

近年來受體酪氨酸激酶抑制劑的研發進展迅速，以非小細胞肺癌EGFR通路抑制劑為例，EGFR RTK抑制劑簡稱EGFR-TKI（表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑），可直接作用於EGFR胞內蛋白酪氨酸激酶，與ATP競爭性結合於酪氨酸激酶功能域，可逆或不可逆抑制酪氨酸激酶磷酸化。目前臨床上套用的第一代EGFR-TKI有厄洛替尼（商品名特羅凱）、吉非替尼（商品名易瑞沙）、和埃克替尼（商品名凱美納），一代TKI為可逆性EGFR-RTK抑制劑，目前廣泛用於EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者。二代EGFR-RTK有阿法替尼，適應徵同一代EGFR-TKI，但為EGFR-RTK的不可逆抑制劑。三代及後續EGFR-TKI包括AZD9291和CO-1686等化合物，不可逆抑制EGFR，對野生型EGFR也存在抑制作用，並且對發生T790M耐藥突變的患者仍有較高的有效率。目前非小細胞肺癌其它小分子RTK抑制劑還包括針對EML4-ALK融合基因的克唑替尼、Alectinib、LDK378。

臨床中其它的RTK抑制劑，還包括作用與BCR-ABL融合基因酪氨酸激酶的依馬替尼（商品名格列衛）、作用於KIT、VEGFR和PDGFR的舒尼替尼、作用於RAF、KDR、KIT、PDGFR的索拉非尼、作用於ABL、KIT、PDGFR、SRC的達沙替尼和尼洛替尼，和作用於EGFR和HER-2的拉帕替尼等。如圖3。

圖3、部分臨床上市的RTK抑制劑化學結構