酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶抑制劑（英文縮寫TKI）為一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。

酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸激酶結合的競爭性抑制劑，也可作為酪氨酸的類似物，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細胞增殖，已經開發為數種抗腫瘤藥物。

基本介紹

• 中文名：酪氨酸激酶抑制劑
• 外文名：Tyrosine kinase inhibitors

一、簡介

酪氨酸激酶抑制劑（英文Tyrosine kinase inhibitors縮寫TKI）為一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。

酪氨酸激酶（Tyrosinekinase）是一類催化ATP上γ-磷酸轉移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質酪氨酸殘基磷酸化，在細胞生長、增殖、分化中具有重要作用。迄今發現的蛋白酪氨酸激酶中多數是屬於致癌RNA病毒的癌基因產物，也可由脊椎動物的原癌基因產生。

酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸激酶結合的競爭性抑制劑，也可作為酪氨酸的類似物，阻斷酪氨酸激酶的活性，抑制細胞增殖，已經開發為數種抗腫瘤藥物。

二、作用機制

酪氨酸激酶抑制劑主要通過抑制細胞信號轉導而抑制腫瘤細胞的生長和增殖，促進細胞凋亡。

例如目前臨床上最常用的針對BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶小分子抑制劑（small molecule TKI），包括第一代藥物伊馬替尼，第二代藥物達沙替尼（施達賽）和尼羅替尼。酪氨酸激酶抑制劑主要通過抑制BCR-ABL融合蛋白，從而發揮抗白血病作用。

三、酪氨酸激酶抑制劑的優勢

酪氨酸激酶抑制劑具有高選擇性，副作用少。已上市藥物已經在慢性粒細胞白血病、非小細胞肺癌、腎細胞癌等多種疾病的治療中顯示出其叫傳統治療藥物的優越性，部分已經成為治療腫瘤的一線用藥。

第二代酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼，自2006年美國FDA批准至今，已在全球42個國家獲批用於慢性髓性白血病（CML）及費城染色體陽性（Ph+）急性淋巴細胞白血病（ALL）的治療（一線及二線治療）。2011年9月7號國家食品藥品監督管理局（CFDA）批准施達賽用於各期慢性髓性白血病的二線治療。

四、缺點

大多數信號轉導抑制劑只是抑制腫瘤生長，不能徹底殺死腫瘤細胞，因此，從目前的研究情況看，此類抑制劑應與常規化療、放療聯合以達到更好的療效。細胞含有複雜的信號轉導通路，即使抑制了腫瘤細胞的某些信號途徑，另外一些途徑仍可以轉導信號，並可能產生代償性而上調，影響治療效果，所以，抑制信號轉導的抗腫瘤策略也應該多途徑 、多靶點聯合用藥，可能會取得更好的效果，從長期用藥著眼，採用聯合療法也可以降低抗藥性。

五、發展現狀

抑制劑已成為世界抗腫瘤研究的熱點領域, 國際上各大研究機構，製藥集團都非常重視以酪氨酸激酶為靶點的藥物研發，包括發展小分子酪氨酸激酶抑制劑, 酪氨酸激酶的特異性單克隆抗體以及反義寡核苷酸等。 目前已有餘種抑制劑和抗體進入Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗階段，個別的已經上市。

多靶點藥物可以抑制多條信號通路或一條信號通路中的多個分子，大量臨床研究證實，該類藥物對單靶點抑制劑耐藥的腫瘤有效。近幾年，美國批准了多個低分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑上市，具體有伊馬替尼 、索拉非尼、蘇尼替尼苗、拉帕替尼、達沙替尼。有報導稱，已觀察到接受伊馬替尼治療的患者，其癌細胞中BCR-ABL及血小板衍化生長因子受體激酶結構域發生耐藥突變。蘇尼替尼擴大研究共納入36個國家的4000例患者，其安全性方面的亞組分析顯示，本品組治療相關的不良反應主要為腹瀉 、疲乏 、噁心等，基本可以耐受。

隨著現代分子生物學技術的發展以及對酪氨酸激酶的結構的清楚認識，所謂基因治療藥橫空出世。基因治療的主要方法有：基因置換或補充反義寡核苷酸下調癌基因表達，RNA干擾（轉錄後水平的基因沉默）；細胞因子基因導入效 應細胞藥物敏感基因療法和多藥耐藥基因療法腫瘤基因工程疫苗等等。

六、展望

以酪氨酸激酶抑制劑為例，從細胞信號轉導途徑研究開發抗腫瘤藥物是未來一段時間內的熱點，充滿了艱辛、機遇和挑戰。隨著人們對細胞信號轉導機制的認識日益深入，為合理設計抑制信號轉導藥物提供了理論基礎，也有助於為人類戰勝腫瘤明確方向。