II期臨床試驗：治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應症患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，採用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。
基本介紹
- 中文名：II期臨床試驗
- 適用範圍：醫學
- 解釋：治療作用初步評價階段
- 目的：初步評價藥物對患者的治療作用
- 條件：得到SDA同意進行臨床試驗的批文
- 相關部門：衛生部
主要程式,試驗前,試驗中,試驗結束後,過程應對方案,
主要程式
試驗前
實驗過程一、試驗前需得到SFDA同意進行臨床試驗的批文。
二、要求申辦單位提供臨床試驗樣品被地方藥品檢驗所檢驗合格的證書。
三、複習文獻（同時考慮本單位目前所承擔的任務、該試驗要求完成日期來確定是否同意接受此項臨床試驗）。
四、與申辦單位簽訂契約。
五、與申辦者討論並修訂臨床試驗方案、病例報告表、知情同意書並簽署試驗方案。
六、將臨床試驗方案報送倫理委員會審批，報送材料包括臨床試驗方案，病例報告表、知情同意書及向倫理委員會申請審批的申請表，並等待批准。
七、確定參加本項臨床試驗的臨床試驗研究人員，包括主要研究者、足夠的醫學和實驗室研究人員。
八、確定協作單位
九、召開臨床協作會議，討論臨床試驗方案、學習赫爾辛基宣言、GCP指導原則及有關藥政規定。
十、申辦單位確定監視員，各臨床參加單位記錄監視員的姓名、單位、電話（24小時均可找到的電話），以便有嚴重不良事件發生時24小時內報告申辦者。
十一、準備臨床試驗的SOP、流程圖。
十二、檢查試驗藥品，包括藥名、規格、批號、含量、有效期、生產廠家等標記是否齊全，質量與數量是否符合要求；熟悉試驗藥物的性質、藥效及安全性。
十三、試驗藥品由責任心強的專門人員保存和分發。
十四、試驗前獲取受試者自願簽署的知情同意書。
十五、檢查急救設備和急救藥品，並確保它們處於可用狀態。
試驗中
一、臨床試驗小組嚴格執行試驗方案、標準操作規程及流程圖，並按時檢查。
二、試驗研究人員不得在試驗中隨意修改試驗方案。
三、如果有必要對研究方案進行修改，必須獲得主辦單位和主要研究者的同意，修改後的方案需報倫理委員會批准。倫理委員會批准的修改方案應與原方案一同保存在檔案檔案中。
四、試驗中研究人員不得進行調整或變動。如有變化應報告主要研究者和主辦單位。
五、試驗藥品的使用應處於嚴格的控制中，藥品的使用情況應由研究者給予明確的記錄。
六、涉及原始數據的所有試驗步驟應進行詳細和準確的記錄，記錄的結果應具有逐步回推的特點，從而可以確定試驗時數據的質量及確保試驗數據的完整性和準確性。
七、研究者必須將試驗中出現的嚴重不良反應事件迅速報告給主辦者和主要研究者，並由主要研究者負責在事件發生後的24小時內報告給研究方案規定的地方藥政管理部門。
八、研究者應與監視員或CRO人員按照GCP指導原則的要求保持密切接觸。
九、試驗中按期召開臨床試驗協作會議。
十、研究者和主辦者應確定在何地、由誰進行數據的統計工作，數據分析應在試驗的中期和後期進行。
十一、研究者應隨時準備接受來自主辦者或藥政管理部門對試驗數據的檢查或審查。
試驗結束後
一、每一臨床試驗單位(小組)必須總結出在本單位(小組)進行的臨床試驗報告，並連同所有的病例報告表、臨床分離菌呈交給主要臨床試驗中心(組長單位)。
二、組長單位的研究人員全面覆核病例報告表、統計人員完成電腦數據統計，並提供圖、表表示。
三、所有上述資料由主要研究者和來自主辦者的審查員進行核實驗收。
四、主要研究者負責臨床試驗的質量及最終的臨床試驗總結報告。
五、主辦者負責將來自主要研究者的臨床試驗報告等資料上報給國家藥品監督管理局。
六、所有的新藥資料包括檔案、試驗方案、病例報告表、總結報告等，保存在主要臨床研究中心的專門檔案中，保存日期應符合國家藥品監督管理局的規定。
七、準備在藥品審評會議上對臨床試驗報告的結果進行答辯。
八、要求申辦單位提供審評通過的生產批件的複印件，並歸檔保存。
過程應對方案
9不良事件的觀察
9.1試驗藥品的常見不良事件
根據申辦者提供的資料，列舉該試驗藥品在國內外臨床研究中所出現不良事件的種類和比率。
9.2不良事件的記錄
在設計方案中對不良事件應做出明確的定義。並要求研究者如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發生時間、嚴重程度、持續時間、採取的措施和轉歸。並說明不良事件嚴重程度的判斷標準，判斷不良事件與試驗藥物關係的5級分類標準(肯定有關、可能有關、可能無關、無關和無法判定)。
9.3嚴重不良事件的處理
發生在臨床試驗期間的任何嚴重不良事件，必須在24小時內報告研究單位的主要研究者、臨床研究負責單位的主要研究者和藥品臨床研究基地倫理委員會、申辦單位等。並有以上單位聯繫人和聯繫電話、傳真等內容。
9.4應急信件的拆閱與處理
隨藥品下發的應急信件只有在該名患者發生嚴重不良事件，需立即查明所服藥品的種類時，由研究單位的主要研究者拆閱，即稱為緊急揭盲，一旦揭盲，該患者將被中止試驗，並作為脫落病例處理，同時將處理結果通知臨床監查員。研究人員還應在CRF中詳細記錄揭盲的理由、日期並簽字。
9.5隨訪未緩解的不良事件
所有不良事件都應當追蹤，直到得到妥善解決或病情穩定。
10.病例中途撤出(脫落)
10.1脫落的定義
所有填寫了知情同意書並篩選合格進人試驗的患者，均有權利隨時退出臨床試驗，無論何時何因退出，只要沒有完成方案所規定觀察周期的受試者，稱為脫落病例。
10.2脫落病例的處理
當患者脫落後，研究者應儘可能與患者聯繫，完成所能完成的評估項目，並填寫試驗結論表，儘可能記錄最後一次服藥時間。對因不良反應而脫落者，經隨訪最後判斷與試驗藥物有關者，必須記錄在CRF中，並通知申辦者。
10，3脫落的原因
對於任何脫落病例，研究者必須在CRF表中填寫脫落的原因，一般情況下有6種，即不良事件、缺乏療效、違背試驗方案(包括依從性差者)、失訪(包括患者自行退出)、被申力、者中止和其它。
11.臨床試驗的評估
11.1臨床有效性評估
包括主要療效指標和次要療效指標。
11.2臨床安全性評估
包括實驗室檢查的異常標準和不良事件的評估。
12.統計分析
12.1樣本含量估計
樣本含量應根據試驗的主要目標來確定。樣本含量的確定與以下因素有關，即：主要指標的性質(定量指標或定性指標)、研究總體參數的估計值(由文獻或者預試驗得到)。臨床上認為有意義的差值、檢驗統計量、檢驗假設、I型和II型錯誤機率等。當根據統計公式估算的樣本含量低於《新藥審批辦法》中所要求的樣本含量時，以《新藥審批辦法》為準。
確定樣本方案的依據應在此闡明。
12.2統計分析數據的選擇
意向性分析(ITT：Intention-to-treat)：對所有經隨機化分組，分配了隨機號的全部病例，稱為願意治療人群。統計分析時將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最後一次觀察數據結轉到試驗最終結果，對療效和不良事件發生率進行意向性分析。
符合方案數據分析(PPP：Per-Protocolpopulation)：所有符合試驗方案、依從性好(服用試驗用藥數量在80%-120%)、試驗期間未服禁止用藥、完成CRF規定填寫內容的病例，對其療效進行統計分析。
12.3統計分析計畫
統討分析方法應根據研究目的、研究設計方案和觀察資料的性質等特點加以選擇，應明確統計檢驗的單雙側性、統計學意義的顯著性水平、不同性質資料的統計描述和假設檢驗為法，以及將採用的統計分析軟體名稱等。主要分析內容應包括病例脫落分析、基線值的同質性分析、有效性分析和安全性分析這幾個方面.
13.試驗的質量控制和保證
臨床試驗過程中將由臨床監查員定期進行研究醫院現場監查訪問，以保證研究方案的所有內容都得到嚴格遵守，並對原始資料進行檢查以確保與CRF的內容一致。設討方案中應包括有具體的質量控制措施。如多中心臨床試驗中，參加人員應統一培訓，當主要指標可能受主觀影響時，需進行一致性檢驗，當各中心實驗室的檢驗結果有較大差異或正常參考值范由不同時應採取一些有效措施進行校止，如統一由中心實驗室檢驗，或進行檢驗方法和步驟的統一培訓、一致性測定等。
14.倫理學要求
臨床試驗必須遵循赫爾辛基宣言(1996年版)和中國有關臨床試驗研究規範、法規進行。在試驗開始之前，由臨床研究負責單位的倫理委員會批准該試驗方案後方可實施臨床試驗。
每一位患者人選本研究前，研究醫師有責任以書面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介紹本研究的目的、程式和可能的風險。應讓患者知道他們有權隨時退出本研究。人選前必須給每位患者一份書面患者知情同意書(以附錄形式包括在方案中)，研究醫師有責任在每位患者進人研究之前獲得知情同意，知情同意書應作為臨床試驗文檔保留備查。
15.數據管理
如果設計的CRF是一式三份(無碳複寫)，則應將CRF的第一頁將送交參加本臨床試驗的數據管理人員統一建立資料庫。每個試驗中心應在完成至少5份CRF後，通過臨床監查員及時送交數據管理員，以便建立相應的資料庫，所有數據將採用計算機軟體編制數據錄入程式進行雙份錄入。在此期間，將有疑問表通過臨床監查員轉交研究者進行數據審核，研究者應儘快回答並返回。在盲態審核並認為所建立的資料庫正確後，將由主要研究者、申辦者、統計分析人員和藥品監督管理人員對數據進行鎖定。鎖定後的數據檔案不允許再作變動。資料庫將交統計分析人員按統計計畫書要求進行統計分析。
如果是雙盲臨床試驗將採用兩次揭盲的方法進行揭盲。第一次揭盲在數據鎖定後，交統計分析人員進行統計分析時；第二次揭盲在完成統計分析後，並由統計分析人員寫出統計分析報告時進行。經揭盲後的統計分析報告交本試驗的主要研究者寫出研究報告。
16.資料保存
對所有與本次臨床試驗有關的研究資料保存的地點、時間等進行具體規定。
17.主要研究者簽名和日期
各參加單位主要研究者簽名和日期。
18.附錄
與本臨床試驗有關檔案，如CRF、患者知情同意書等，並附有相關參考文獻
9.1試驗藥品的常見不良事件
根據申辦者提供的資料，列舉該試驗藥品在國內外臨床研究中所出現不良事件的種類和比率。
9.2不良事件的記錄
在設計方案中對不良事件應做出明確的定義。並要求研究者如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發生時間、嚴重程度、持續時間、採取的措施和轉歸。並說明不良事件嚴重程度的判斷標準，判斷不良事件與試驗藥物關係的5級分類標準(肯定有關、可能有關、可能無關、無關和無法判定)。
9.3嚴重不良事件的處理
發生在臨床試驗期間的任何嚴重不良事件，必須在24小時內報告研究單位的主要研究者、臨床研究負責單位的主要研究者和藥品臨床研究基地倫理委員會、申辦單位等。並有以上單位聯繫人和聯繫電話、傳真等內容。
9.4應急信件的拆閱與處理
隨藥品下發的應急信件只有在該名患者發生嚴重不良事件，需立即查明所服藥品的種類時，由研究單位的主要研究者拆閱，即稱為緊急揭盲，一旦揭盲，該患者將被中止試驗，並作為脫落病例處理，同時將處理結果通知臨床監查員。研究人員還應在CRF中詳細記錄揭盲的理由、日期並簽字。
9.5隨訪未緩解的不良事件
所有不良事件都應當追蹤，直到得到妥善解決或病情穩定。
10.病例中途撤出(脫落)
10.1脫落的定義
所有填寫了知情同意書並篩選合格進人試驗的患者，均有權利隨時退出臨床試驗，無論何時何因退出，只要沒有完成方案所規定觀察周期的受試者，稱為脫落病例。
10.2脫落病例的處理
當患者脫落後，研究者應儘可能與患者聯繫，完成所能完成的評估項目，並填寫試驗結論表，儘可能記錄最後一次服藥時間。對因不良反應而脫落者，經隨訪最後判斷與試驗藥物有關者，必須記錄在CRF中，並通知申辦者。
10，3脫落的原因
對於任何脫落病例，研究者必須在CRF表中填寫脫落的原因，一般情況下有6種，即不良事件、缺乏療效、違背試驗方案(包括依從性差者)、失訪(包括患者自行退出)、被申力、者中止和其它。
11.臨床試驗的評估
11.1臨床有效性評估
包括主要療效指標和次要療效指標。
11.2臨床安全性評估
包括實驗室檢查的異常標準和不良事件的評估。
12.統計分析
12.1樣本含量估計
樣本含量應根據試驗的主要目標來確定。樣本含量的確定與以下因素有關，即：主要指標的性質(定量指標或定性指標)、研究總體參數的估計值(由文獻或者預試驗得到)。臨床上認為有意義的差值、檢驗統計量、檢驗假設、I型和II型錯誤機率等。當根據統計公式估算的樣本含量低於《新藥審批辦法》中所要求的樣本含量時，以《新藥審批辦法》為準。
確定樣本方案的依據應在此闡明。
12.2統計分析數據的選擇
意向性分析(ITT：Intention-to-treat)：對所有經隨機化分組，分配了隨機號的全部病例，稱為願意治療人群。統計分析時將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最後一次觀察數據結轉到試驗最終結果，對療效和不良事件發生率進行意向性分析。
符合方案數據分析(PPP：Per-Protocolpopulation)：所有符合試驗方案、依從性好(服用試驗用藥數量在80%-120%)、試驗期間未服禁止用藥、完成CRF規定填寫內容的病例，對其療效進行統計分析。
12.3統計分析計畫
統討分析方法應根據研究目的、研究設計方案和觀察資料的性質等特點加以選擇，應明確統計檢驗的單雙側性、統計學意義的顯著性水平、不同性質資料的統計描述和假設檢驗為法，以及將採用的統計分析軟體名稱等。主要分析內容應包括病例脫落分析、基線值的同質性分析、有效性分析和安全性分析這幾個方面.
13.試驗的質量控制和保證
臨床試驗過程中將由臨床監查員定期進行研究醫院現場監查訪問，以保證研究方案的所有內容都得到嚴格遵守，並對原始資料進行檢查以確保與CRF的內容一致。設討方案中應包括有具體的質量控制措施。如多中心臨床試驗中，參加人員應統一培訓，當主要指標可能受主觀影響時，需進行一致性檢驗，當各中心實驗室的檢驗結果有較大差異或正常參考值范由不同時應採取一些有效措施進行校止，如統一由中心實驗室檢驗，或進行檢驗方法和步驟的統一培訓、一致性測定等。
14.倫理學要求
臨床試驗必須遵循赫爾辛基宣言(1996年版)和中國有關臨床試驗研究規範、法規進行。在試驗開始之前，由臨床研究負責單位的倫理委員會批准該試驗方案後方可實施臨床試驗。
每一位患者人選本研究前，研究醫師有責任以書面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介紹本研究的目的、程式和可能的風險。應讓患者知道他們有權隨時退出本研究。人選前必須給每位患者一份書面患者知情同意書(以附錄形式包括在方案中)，研究醫師有責任在每位患者進人研究之前獲得知情同意，知情同意書應作為臨床試驗文檔保留備查。
15.數據管理
如果設計的CRF是一式三份(無碳複寫)，則應將CRF的第一頁將送交參加本臨床試驗的數據管理人員統一建立資料庫。每個試驗中心應在完成至少5份CRF後，通過臨床監查員及時送交數據管理員，以便建立相應的資料庫，所有數據將採用計算機軟體編制數據錄入程式進行雙份錄入。在此期間，將有疑問表通過臨床監查員轉交研究者進行數據審核，研究者應儘快回答並返回。在盲態審核並認為所建立的資料庫正確後，將由主要研究者、申辦者、統計分析人員和藥品監督管理人員對數據進行鎖定。鎖定後的數據檔案不允許再作變動。資料庫將交統計分析人員按統計計畫書要求進行統計分析。
如果是雙盲臨床試驗將採用兩次揭盲的方法進行揭盲。第一次揭盲在數據鎖定後，交統計分析人員進行統計分析時；第二次揭盲在完成統計分析後，並由統計分析人員寫出統計分析報告時進行。經揭盲後的統計分析報告交本試驗的主要研究者寫出研究報告。
16.資料保存
對所有與本次臨床試驗有關的研究資料保存的地點、時間等進行具體規定。
17.主要研究者簽名和日期
各參加單位主要研究者簽名和日期。
18.附錄
與本臨床試驗有關檔案，如CRF、患者知情同意書等，並附有相關參考文獻
