激素替代治療

激素替代治療(Hormonereplacementtherapy，HRT)是指對存在雌激素缺乏的絕經後婦女補充雌激素及孕激素以緩解其更年期症狀的治療。

2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單初步整理參考，雌激素-孕激素更年期治療（合用）在一類致癌物清單中。

基本介紹

• 中文名：激素替代治療
• 外文名：Hormone replacement therapy
• 特點：降導致婦女身心功能異常
• 後果：產生潮熱

概念

在生育期卵巢周期性產生雌激素和孕激素，雌孕激素協同作用，維持女性健康生理。女性40歲後，卵巢功能逐漸衰退，直至絕經。雌激素水平明顯下降導致婦女身心功能異常，產生潮熱、出汗等一系列症狀，統稱更年期綜合徵。

適應證及優點

(1)緩解由於雌激素缺乏引起的潮熱、出汗、煩躁、抑鬱、乏力、睡眠障礙、心悸、頭痛等更年期症狀；

(2)治療老年性泌尿生殖道萎縮；

(3)預防及治療絕經後骨質疏鬆；

(4)降低冠心病的發生率；

(5)預防老年性痴呆；

(6)降低結腸癌的發生；

(7)改善老年婦女共濟失調。

禁忌症

禁忌症有絕對和相對之分：(1)絕對禁忌症：不明原因的陰道出血，急性肝病，慢性嚴重肝功能損害，急性血管栓塞(有無栓子形成)，眼神經血管性疾病，近期發生的子宮內膜癌及乳腺癌；(2)相對禁忌症：癲癇發作史，嚴重高血壓，乳腺囊性纖維性疾病，子宮肌瘤，

膠原病，家族性高脂血症，糖尿病，偏頭痛，慢性血栓栓塞性靜脈炎，膽囊疾病，子宮內膜異位症，慢性囊性乳腺炎。

藥物種類

1、雌激素

天然雌激素：主要包括雌二醇(Estradiol,E2)、雌酮(Estrone,E1)、雌三醇(Estriol,E3)和結合雌激素(conjugatedestrogen,CE)。天然雌激素的優點是對肝代謝影響較弱，比較符合生理，易於監測血雌激素水平。E2的雌激素活性最強，是體內起主要作用的雌激素。E2在胃腸道很少吸收並易被滅活，故多採用經皮膚使用。17βE2微粒化(micronizedestradiol)後可在消化道迅速吸收。E1的雌激素活性弱於E2，純E1目前不用作HRT。E3為E2和E1的代謝產物，雌激素活性弱，經陰道使用可達到較高血濃度，如陰道用E305mg，其血E3濃度與口服8～12mg時相似。CE是從已孕馬的尿里提取的混合物，45%為硫酸雌酮，55%為各種馬雌激素，臨床套用已達50餘年，該藥套用的複雜性仍在研究中。

合成雌激素：已烯雌酚(Diethylstibestrol,DES)是非甾體類具有強雌激素活性的藥物，目前不用於HRT。乙炔雌二醇(17-ethinylestradiol,EE)是避孕藥的主要成分，對肝代謝影響較大，不宜用於HRT。乙炔雌三醇環戊醚(尼爾雌醇)是雌三醇的衍生物，口服吸收後儲存於脂肪，緩慢釋放，為長效雌激素，用於HRT應定期加用孕激素，防止內膜增生。

2、孕激素

天然孕激素：微粒化孕酮可口服，常需較大劑量，價格昂貴。

合成孕激素：分為17-羥孕酮和19-去甲睪酮類，前者有較強的抗雌激素作用，醋酸甲羥孕酮(medroprogesteronacetate,MPA，安宮黃體酮)較接近天然孕激素，無明顯雄激素活性及對抗雌激素改善血脂的作用，套用最多。常用於HRT的睪酮類衍生物為炔諾酮(norethisteron)，有不同程度的雄激素活性。

3、雄激素

天然類有睪酮、雄烯二酮、雙氫睪酮、去氫表雄酮；合成類有甲基睪酮片。根據需要而定。

用藥方式

HRT中雌激素、孕激素及雄激素的配伍方式如下：

單用雌激素

僅適用於子宮切除不需保護子宮內膜的婦女。主要為連續用藥方式。應注意對子宮完整的婦女，即使周期性使用雌激素(如每周期30天，用雌激素25天，停藥5天)，也不能防止子宮內膜增生。

雌、孕激素聯合使用

適用於子宮完整的婦女，加用孕激素的目的除對抗雌激素促子宮內膜的過度生長作用外，對增進新骨形成可能有協調作用。可分為以下2種方式。(1)雌、孕激素序貫套用：模擬生理周期，在用雌激素的基礎上每月加用孕激素10～14天，又分為周期性及連續性兩種方案。周期性方案即每月停藥4～7天：在每月的前25天每日使用雌激素，孕激素通常加用在周期的第12～16天，25天之後雌孕激素均停用，患者通常發生陰道出血。連續性方案：雌激素每日使用，在每月的第1～14天或每月最後的10～14天加用孕激素，正常的撤退性出血通常發生在孕激素使用10天以後，連續序貫方案較便於患者使用。雌、孕激素序貫療法陰道出血率高但較規律，適應於年齡較輕，絕經早期，能夠接受周期性陰道出血的婦女。(2)雌、孕激素連續聯合套用：雌、孕激素每日聯合使用，適應於年齡較大，不願有周期性陰道出血的婦女，但在用藥半年內常有難以預料的陰道出血。

單用孕激素

有周期性和連續性使用，前者適用於絕經過度期，常被稱為孕激素撤退實驗，如用MPA每天10mg，共用5～7天，如果陰道出血發生在停藥後7～10天，說明患者體內雌激素水平不低，暫不需使用雌激素。對月經不規律的患者，每3月使用孕激素一次，可防止子宮內膜增生及判斷體內雌激素狀態。連續性短期使用孕激素適用於絕經後症狀重，需要用HRT但又存在雌激素禁忌症的婦女。

合用雄激素

加用雄激素的目的是促進蛋白合成，增強肌肉力量，增加骨密度，改善性慾，增加患者對外界事物的興趣。

用藥途徑

口服

是臨床中最常用的用藥方式。藥物口服後經肝腸循環進入血循環，作用於靶器官，故血中雌激素濃度易於波動。類固醇類激素對肝臟的碳水化合物、脂代謝均有影響，對膽汁的產生和排泄也有影響。肝臟通過調節性激素結合蛋白的產生影響性激素的活性，同樣，吸收入血的性激素水平也影響性激素結合蛋白的濃度。

非腸道使用

主要包括經皮膚使用(皮貼、皮埋及塗抹霜劑或凝膠)和經陰道使用(霜、片、栓、矽膠環)。其優點為可用天然雌、孕激素，不需肝腸循環，藥物可直接進入循環系統。皮貼用藥可使患者達到穩定的激素濃度，皮膚霜劑及陰道霜劑均較難控制用藥劑量，易污染衣物。陰道環可控制藥物劑量及使用時間，歐洲已用於臨床，依從性良好。

副作用

子宮內膜問題

HRT中不能避免子宮內膜出血，雌激素能促進子宮內膜細胞有絲分裂，促進子宮內膜的增生。孕激素能增加子宮內膜17βE2脫氫酶的活性，促進E2的代謝；同時下調胞核雌激素受體濃度及抑制DNA合成，故能使呈增殖狀態的子宮內膜分化，起到抑制子宮內膜增生的作用。目前認為孕激素每周期使用的時間較劑量更重要。大量文獻研究證實，長期使用雌激素5年以上，即使定期加用孕激素，婦女患子宮內膜癌的危險性仍增加。但雌激素治療所致的子宮內膜癌惡性度低、組織分化好、早期易發現，故不增加子宮內膜癌的病死率。在套用HRT時，應定期監測子宮內膜厚度，對有不規則子宮出血或B超顯示子宮內膜厚度5mm以上的患者，應行子宮內膜活檢。

乳腺問題

部分婦女在使用HRT時發生乳房脹痛和雌、孕激素均有關。在除外乳腺有器質性病變外，可減低雌激素劑量。套用HRT和乳腺癌的關係目前仍有爭議，一般認為使用HRT5年以上，可能增加乳腺癌的風險，加用孕激素是否能減低乳腺癌的風險，研究結果不一致，一般不主張子宮切除的婦女用孕激素預防乳腺癌。所以定期檢查乳腺至關重要，早期發現、早期治療可降低乳腺癌的死亡率。

其它

補充雌激素可升高血漿高密度脂蛋白(HDL)，降低低密度脂

蛋白(LDL)及膽固醇，改善絕經後婦女脂代謝。但口服雌激素有升高甘油三酯(TG)的作用，故對TG≥750mg/dl的患者，應禁用口服雌激素，否則易誘發急性胰腺炎。孕激素能降低HDL的濃度，故長期使用HRT應選用對HDL影響較小的孕酮類藥物。孕酮類衍生物對HDL的影響較19-去甲睪類衍生物輕，長期大量使用雄激素對血脂也有不利影響。

在使用HRT中，約15%～20%的患者出現生理精神行為方面的問題如頭痛、抑鬱、易怒、體重改變、水腫、性慾改變、疲憊感等，主要和孕激素使用有關，孕激素參與大腦神經激素和神經多肽代謝的調控，影響患者的情緒、行為，並可引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統的改變，導致水鈉瀦留而引起水腫等症狀。減少孕激素劑量可緩解上述症狀。

雌激素一般不影響血壓，或有輕度降壓作用，但雌激素可增加血中腎素水平，理論上有升壓作用，如HRT中血壓升高，可改用經皮激素。口服雌激素降低膽酸分泌，增加膽汁中膽固醇飽和度，故增加膽石症的發病率，對膽石症患者應慎用口服雌激素或改用經皮雌激素。

雌激素尤其是合成雌激素可增加凝血功能引起血栓性靜脈炎，故有血栓性靜脈炎的患者不宜使用雌激素。因HRT中多使用天然雌激素，且劑量低故極少引起血栓性靜脈炎。

常用藥物

藥物名稱推薦劑量使用方法雌激素結合雌激素0625，125mg口服，每日1次結合雌激素軟膏05，10g陰道使用，每日1次微粒化雌二醇10，20mg口服，每日1次利維愛125，25mg口服，每日1次愛斯妥凝膠半或1劑量尺經皮，每日1次皮膚貼劑按說明使用經皮尼爾雌醇1，2mg口服，每2周1次

孕激素安宮黃體酮4～10mg口服每日1次，序貫療法應每周期使

用10～14天2mg口服每日1次，聯合方案註：利維愛化學名為7-甲基異炔諾酮，是一個兼有雌激素、弱的孕激素和雄激素活性的甾體，可單獨使用，不用加用孕激素。