螺內酯

螺內酯，化學名稱為17β-羥基-3-氧代-7α-(乙醯硫基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-內酯，是一種人工合成的甾體化合物，化學式為C₂₄H₃₂O₄S，主要用作低效利尿劑，其結構與醛固酮相似，為醛固酮的競爭性抑制劑。由於其僅作用於遠曲小管和集合管，對腎小管其他各段無作用，故利尿作用較弱。另外，螺內酯對腎小管以外的醛固酮靶器官也有作用。

2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單初步整理參考，螺內酯在3類致癌物清單中。

基本介紹

• 中文名：螺內酯
• 外文名：Spironolactone 
• 別名：17β-羥基-3-氧代-7α-(乙醯硫基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-內酯
• 化學式：C24H32O4S
• 分子量：416.573
• CAS登錄號：52-01-7
• EINECS登錄號：200-133-6
• 熔點：207 至 208 ℃
• 沸點：597 ℃
• 水溶性：不溶
• 密度：1.24 g/cm
• 外觀：白色粉末
• 閃點：302.3 ℃
• 安全性描述：S22；S26；S36/37/39；S45；S53
• 危險性符號：T
• 危險性描述：R40；R60
• 是否納入醫保：是
• 劑型： 口服常釋劑型   
• 藥品類型： 保鉀利尿藥   

理化性質

密度：1.24g/cm

熔點：207-208°C

沸點：597ºC

閃點：302.3ºC

外觀：白色粉末

溶解性： 易溶於氯仿、苯、乙酸乙酯，溶於乙醇，不溶於水

分子結構數據

摩爾折射率：112.68

摩爾體積（cm/mol）：335.7

等張比容（90.2K）：896.8

表面張力（dyne/cm）：50.8

極化率（10cm）：44.67

計算化學數據

疏水參數計算參考值（XlogP）：2.9

氫鍵供體數量：0

氫鍵受體數量：4

可旋轉化學鍵數量：2

互變異構體數量：10

拓撲分子極性表面積（TPSA）：60.4

重原子數量：29

表面電荷：0

複雜度：818

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：7

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1

藥典標準

來源含量

本品為17β-羥基-3-氧代-7α-(乙醯硫基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-內酯。按乾燥品計算，含C₂₄H₃₂O₄S應為97.0%～103.0%。

性狀

本品為白色或類白色的細微結晶性粉末，有輕微硫醇臭。

本品在三氯甲烷中極易溶解，在苯或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶。

熔點

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為203～209℃，熔融時同時分解。

比旋度

取本品，精密稱定，加三氯甲烷溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ E），比旋度為-33°至-37°。

鑑別

1、取本品10mg，加硫酸2mL，搖勻，溶液顯橙黃色，有強烈黃綠色螢光，緩緩加熱，溶液即變為深紅色，並有硫化氫氣體產生，遇濕潤的醋酸鉛試紙顯暗黑色；將此溶液傾入約10mL的水中，成為黃綠色的乳狀液。

2、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

3、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》582圖）一致。

檢查

結晶細度

取本品適量，置載玻片上，加水1滴，蓋上蓋玻片並適當壓緊，置具有測微尺的顯微鏡視野下檢查，首先上下左右移動，在晶體分布均勻的視野下計數，先計10μm以上的，再計10μm以下的。計數結果，10μm以下的結晶應不少於90%。

巰基化合物

取本品2.0g，加水30mL，振搖後，濾過，取濾液15mL，加澱粉指示液2mL，用碘滴定液（0.005mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。消耗碘滴定液（0.005mol/L）不得過0.10mL。

有關物質

取本品約62.5mg，精密稱定，置25mL量瓶中，加四氫呋喃2.5mL溶解後，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液（1）；精密量取對照溶液（1）0.5mL，置10mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液（2）；取坎利酮對照品約25mg，精密稱定，置10mL量瓶中，加四氫呋喃1.0mL溶解後，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液（1）；精密量取對照品溶液（1）1mL，置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液（2）；取供試品溶液與對照品溶液（1）各1mL，置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為系統適用性試驗溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）試驗，用辛烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈－四氫呋喃－水（8：18：74）為流動相，流速為每分鐘1.8mL，檢測波長為254nm。取系統適用性試驗溶液20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，螺內酯峰與坎利酮峰的分離度應大於1.4。精密量取供試品溶液、對照溶液（1）、對照溶液（2）與對照品溶液（2）各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至供試品溶液主成分峰保留時間的2倍。對照溶液（2）色譜圖中主峰的信噪比應大於6。供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，除坎利酮峰與小於對照溶液（2）主峰面積的色譜峰外，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液（1）主峰面積（1.0%）；轉換檢測波長至283nm，精密量取供試品溶液與對照品溶液（2）各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，供試品溶液色譜圖中如有與對照品溶液（2）色譜圖中坎利酮峰保留時間一致的峰，其峰面積不得大於對照品溶液（2）主峰面積（1.0%）；在254nm和283nm波長處檢出的雜質總量不得大於1.0%。

殘留溶劑

甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、吡啶與二甲基甲醯胺

取本品約1g，精密稱定，置20mL頂空瓶中，精密加入內標溶液（取正丙醇適量，精密稱定，用二甲基亞碸稀釋製成每1mL中約含1mg的溶液，即得）1mL，用二甲基亞碸定量稀釋至10mL，加蓋密閉，振搖使溶解，作為供試品溶液；另分別取甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、吡啶與二甲基甲醯胺對照品，精密稱定，用二甲基亞碸定量稀釋製成每1mL中含甲醇、乙醇、丙酮與乙酸乙酯均約為1mg，含四氫呋喃、吡啶與二甲基甲醯胺分別約為0.07mg、0.02mg與0.09mg的溶液：精密量取5mL，置20mL頂空瓶中，精密加入內標溶液1mL，用二甲基亞碸定量稀釋至10mL，加蓋密閉，搖勻，作為對照品溶液。照殘留溶劑測定法（2010年版藥典二部附錄ⅧP）試驗。以6%氰丙基苯基－94%二甲基聚矽氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，柱溫為40℃，維持8分鐘，以每分鐘45℃的速率升溫至200℃，維持3分鐘；檢測器溫度為250℃，進樣口溫度為200℃，頂空瓶平衡溫度為80℃，平衡時間為30分鐘。分別精密量取供試品溶液與對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖，按內標法以峰面積計算，含甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氫呋喃、吡啶與二甲基甲醯胺均應符合規定。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。

熾灼殘渣

不得過0.1%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N）。

含量測定

照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。

色譜條件與系統適用性試驗

用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以乙腈－水（50：50）為流動相；檢測波長為238nm。理論板數按螺內酯峰計算不低於3000，螺內酯峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。

測定法

取本品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1mL中約含25μg的溶液，精密量取20μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取螺內酯對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。

藥物說明

分類

泌尿系統藥物> 利尿藥 >低效利尿藥

藥理作用

螺內酯為類固醇，是作用強烈的內源性鹽類皮質激素醛固酮。螺內酯與醛固酮有類似的化學結構，在遠曲小管和集合管的皮質段上皮細胞內與醛固酮競爭結合醛固酮受體，從而抑制醛固酮促進K-Na交換的作用。使Na和Cl排出增多，起到利尿作用，而K則被保留。該藥利尿作用較弱，緩慢而持久。連續用藥一段時間後，其利尿作用逐漸減弱。同時具有抗雄激素活性，可選擇性地破壞睪丸及腎上腺微粒體細胞色素P450，從而抑制性腺產生雄激素，並能在靶組織處與二氫睪酮競爭受體，減少雄激素對皮脂腺的刺激。

藥代動力學

本藥口服吸收較好，約為65%，生物利用度大於90%，血漿蛋白結合率在90%以上，進入體內後80%由肝臟迅速代謝為有活性的坎利酮（canrenone），口服1日左右起效，2～3日達高峰，停藥後作用仍可維持2～3日。依服藥方式不同半衰期有所差異，每日服藥1～2次時平均19小時（13～24小時）, 每日服藥4次時縮短為12.5小時（9～16小時）。無活性代謝產物從腎臟和膽道排泄，約有10%以原形從腎臟排泄。

適應症

1、水腫性疾病與其他利尿藥合用，治療充血性水腫、肝硬化腹水、腎性水腫等水腫性疾病，其目的在於糾正上述疾病時伴發的繼發性醛固酮分泌增多，並對抗其他利尿藥的排鉀作用。也用於特發性水腫的治療。

2、高血壓作用為治療高血壓的輔助藥物。

3、原發性醛固酮增多症可用於此病的診斷和治療。

4、低鉀血症的預防與噻嗪類利尿藥合用，增強利尿效應和預防低鉀血症。

臨床上用於治療與醛固酮升高有關的頑固性水腫，故對肝硬變和腎病綜合徵的病人較有效，而對充血性心力衰竭除非因缺鈉而引起繼發性醛固酮增多病人外，效果均較差。

用法用量

1、成人

① 治療水腫性疾病，每日40～120mg，分2～4次服用，至少連服5日。以後酌情調整劑量。

② 治療高血壓，開始每日40～80mg，分次服用，至少2周，以後酌情調整劑量，不宜與血管緊張素轉換酶抑制劑合用，以免增加發生高鉀血症的機會。

③ 治療原發性醛固酮增多症，手術前患者每日用量100～400mg，分2～4次服用。不宜手術的患者，則選用較小劑量維持。

④ 診斷原發性醛固酮增多症。長期試驗，每日400mg，分2～4次，連續3～4周。短期試驗，每日400mg，分2～4次服用，連續4日。老年人對本藥較敏感，開始用量宜偏小。

2、小兒治療水腫性疾病，開始每日按體重1～3mg/kg或按體表面積30～90mg/m，單次或分2～4次服用，連服5日後酌情調整劑量。最大劑量為每日3～9mg/kg或90～270mg/kg。

禁用慎用

1、本藥可通過胎盤，但對胎兒的影響尚不清楚。孕婦應在醫師指導下用藥，且用藥時間應儘量短。

2、老年人用藥較易發生高鉀血症和利尿過度。

3、高鉀血症患者禁用。

4、下列情況慎用：

① 無尿；

② 腎功能不全；

③ 肝功能不全，因本藥引起電解質紊亂可誘發肝昏迷；

④ 低鈉血症；

⑤ 酸中毒，一方面酸中毒可加重或促發本藥所致的高鉀血症；另一方面本藥可加重酸中毒；

⑥ 乳房增大或月經失調者。

腎功能衰竭及血鉀偏高者忌用。老年病人，每日劑量超過 200mg，併合用保鉀利尿劑或補鉀劑，可能導致腎衰竭和肝功能異常，必須定期監測血鉀濃度。

不良反應

1、常見的有：

① 高鉀血症，最為常見，尤其是單獨用藥、進食高鉀飲食、與鉀劑或含鉀藥物如青黴素鉀等以及存在腎功能損害、少尿、無尿時；即使與噻嗪類利尿藥合用，高鉀血症的發生率仍可達8.6%～26%，且常以心律失常為首發表現，故用藥期間必須密切隨訪血鉀和心電圖；

② 胃腸道反應，如噁心、嘔吐、胃痙攣和腹瀉；尚有報導可致消化性潰瘍。

2、少見的有：

① 低鈉血症，單獨套用時少見，與其他利尿藥合用時發生率增高；

② 抗雄激素樣作用或對其他內分泌系統的影響，長期服用本藥在男性可致男性乳房發育、陽萎、性功能低下，在女性可致乳房脹痛、聲音變粗、毛髮增多、月經失調、性機能下降；

③ 中樞神經系統表現，長期或大劑量服用本藥可發生行走不協調、頭痛等。

3、罕見的有：

① 過敏反應，出現皮疹甚至呼吸困難；

② 暫時性血漿肌酐、尿素氮升高，主要與過度利尿、有效血容量不足、引起腎小球濾過率下降有關；

③ 輕度高氯性酸中毒；

④ 腫瘤，有報導5例患者長期服用本藥和氫氯噻嗪發生乳腺癌。

注意事項

單獨套用可引起低血鈉及高血鉀，故長期用藥應定期測鉀、鈉離子。

1、給藥應個體化，從最小有效劑量開始使用，以減少電解質紊亂等副作用的發生。

2、如每日服藥一次，應於早晨服藥，以免夜間排尿次數增多。

3、用藥前應了解患者血鉀濃度，但在某些情況血鉀濃度並不能代表機體內鉀含量，如酸中毒時鉀從細胞內轉移至細胞外而易出現高鉀血症，酸中毒糾正後血鉀即可下降。

4、本藥起作用較慢，而維持時間較長，故首日劑量可增加至常規劑量的2～3倍，以後酌情調整劑量。與其他利尿藥合用時，可先於其他利尿藥2～3日服用。在已套用其他利尿藥再加用本藥時，其他利尿藥劑量在最初2～3日可減量50%，以後酌情調整劑量。在停藥時，本藥應先於其他利尿藥2～3日停藥。

5、用藥期間如出現高鉀血症，應立即停藥。

6、應於進食時或餐後服藥，以減少胃腸道反應，並可能提高本藥的生物利用度。

7、對診斷的干擾：

① 使螢光法測定血漿皮質醇濃度升高，故取血前4～7日應停用本藥或改用其他測定方法；

② 使下列測定值升高，血漿肌酐和尿素氮（尤其是原有腎功能損害時）、血漿腎素、血清鎂、鉀；尿鈣排泄可能增多，而尿鈉排泄減少。

藥物相互作用

1、腎上腺皮質激素尤其是具有較強鹽皮質激素作用者，促腎上腺皮質激素能減弱本藥的利尿作用，而拮抗本藥的瀦鉀作用。

2、雌激素能引起水鈉瀦留，從而減弱本藥的利尿作用。

3、非甾體類消炎鎮痛藥，尤其是吲哚美辛，能降低本藥的利尿作用，且合用時腎毒性增加。

4、擬交感神經藥物降低本藥的降壓作用。

5、多巴胺加強本藥的利尿作用。

6、與引起血壓下降的藥物合用，利尿和降壓效果均加強。

7、與下列藥物合用時，發生高鉀血症的機會增加，如含鉀藥物、庫存血（含鉀30mmol/L，如庫存10日以上含鉀高達65mmol/L）、血管緊張素轉換酶抑制劑、環孢素A。

8、與葡萄糖胰島素液、鹼劑、鈉型降鉀交換樹脂合用，發生高鉀血症的機會減低。

9、本藥使地高辛半衰期延長。

10、與氯化銨合用易發生代謝性酸中毒。

11、與腎毒性藥物合用，腎毒性增加。

12、甘珀酸鈉、甘草類製劑具有醛固酮樣作用，可降低本藥的利尿作用。本品有弱的酶誘導作用，加快氨替比林和地高辛的代謝降解，使地高辛的穩態血藥濃度上升約30%。阿司匹林能阻斷螺內酯的主要代謝產物坎利酮（Canrenone）在腎小管中的分泌，其利尿作用減弱。本品能使華法林的抗凝作用降低約25%，抵消生胃酮的抗潰瘍作用。

中毒

螺內酯（安體舒通）在腎遠曲小管和集合管的上皮細胞內競爭醛固酮受體，使K、Na的交換降低，促進Na和Cl的排出而產生利尿。因K排出減少故為保K利尿藥。主要用於治療與醛固酮升高有關的頑固性水腫，如肝硬化腹水、腎病綜合徵和頑固性心衰等。小鼠口服LD₅₀>1.0g/kg，大鼠LD₅₀腹腔注射為0.277g/kg。常用量口服每次20～40mg，3/d。主要影響水鹽代謝，引起的低鈉血症和高鉀血症。

臨床表現

不良反應表現如下：

1、中樞神經系統

頭痛、眩暈、衰弱、嗜睡、精神錯亂及共濟失調等。

2、消化系統

厭食、噁心、嘔吐、胃痙攣、腹痛、腹瀉等。

3、內分泌系統

男性乳房發育、性慾低下、陽痿、少精子症；女性乳房增大和疼痛、女性多毛症、月經不調或閉經、乳房硬結及偶見乳腺癌報告。

4、代謝異常

低鈉血症、高鉀血症、高尿酸血症、血尿素氮升高，輕度酸中毒。

5、其他

皮疹、蕁麻疹、藥熱、嗜酸性粒細胞增多、粒細胞減少、紅斑狼瘡樣綜合徵等。

治療

螺內酯中毒的治療要點為：

1、誤服大劑量中毒者，應立即進行催吐、洗胃。

2、補液，糾正低鈉血症、高鉀血症，維持水和電解質平衡。

安全信息

安全術語

S22：Do not breathe dust.

不要吸入粉塵。

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S36/37/39：Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴適當的防護服、手套和眼睛/面保護。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

發生事故時或感覺不適時，立即求醫（可能時出示標籤）。

S53：Avoid exposure - obtain special instructions before use.

避免接觸，使用前獲得特別指示說明。

風險術語

R40：Possible risks of irreversible effects.

可能有不可逆作用的風險。

R60：May impair fertility.

可能損傷生育力。