《miR-663抑制結腸癌轉移作用及其機制》是依託北京大學，由鄧大君擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：miR-663抑制結腸癌轉移作用及其機制
- 項目負責人：鄧大君
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
我們前期研究發現：<1>miR-663在結腸癌組織中表達明顯上調，在胃癌中則表達下調，說明其表達變化存在腫瘤特異性；<2>miR-663表達水平高的結腸癌不易轉移，患者總生存時間長；<3>上調miR663的表達抑制結腸癌等細胞的生長和運動遷移，而下調其表達則僅提高癌細胞的運動能力。據此，我們提出miR-663為結腸癌轉移抑制基因的假說。進一步在多種細胞系和結腸癌組織中對一組miR-663潛在靶基因進行篩選發現：TTC22V1表達與miR-663表達存在明顯負相關。在本項目中，我們擬對miR-663高表達抑制結腸癌轉移的作用進行獨立佇列驗證，開展離體和在體抑制癌轉移功能研究，探索結腸癌組織中miR-663高表達的成因及其在干預結腸癌轉移方面的用途，初步確定miR-663下游靶基因，研究它們在miR-663抑制結腸癌轉移中的作用，對揭示miR-663抑制結腸癌轉移的機制和臨床套用潛能有意義。
結題摘要
一、miR663a基因位於染色體著絲點內，表達豐度很高，可能是機體內重要的抗氧化基因。目前關於其在腫瘤發生髮展的作用研究較少，結果相互矛盾。我們通過系統研究發現： （1）miR663a抑制結腸癌轉移：miR663a在結腸癌組織（n=172）中表達普遍下調（P＜0.001），在存在淋巴結和遠處轉移組織中尤其明顯；過表達miR663a具有抑制多種結腸癌細胞系（HCT116、SW480）增殖、遷移、侵襲和實驗性肺轉移的作用，抑制其表達的作用則完全相反； （2）TTC22V1是miR663a的重要靶基因：開展生物資料庫比對和實驗分析發現，新基因TTC22V1 mRNA是結腸癌細胞中miR663a的主要作用靶點。miR663a能夠與TTC22V1 mRNA 3UTR直接結合，促進後者降解。miR663a能夠能夠抑制攜帶野生型3‘UTR的TTC22V1生物學功能—促進細胞運動侵襲，但是對攜帶突變型3‘UTR的TTC22V1生物學功能無影響； （3）新基因TTC22V1影響細胞EMT：新基因TTC22V1位於正常結腸黏膜腺體底部幹細胞的胞漿中，在結腸癌等組織中表達廣泛下調，在非轉移性結腸癌組織中下調尤其明顯。TTC22V1低表達的結腸癌患者預後很差。分析腫瘤細胞計畫轉錄組資料庫發現，TTC22V1的共轉錄基因與E-Cadherin基因的共轉錄基因高度重疊。實驗分析發現，調節TTC22V1的表達水平對EMT相關基因表達有明顯影響，在結腸癌組織中亦可過程到這些基因在天然狀態下有明顯的表達相關性。 二、首次發現發現lncRNA MALAT1可以與miR663a直接相互作用，是決定miR663a能否調控下游基因的關鍵性控制因子（論文發表中）。 這些結果說明，MALAT1是miR663a吸附因子，miR663a可能通過控制TTC22V1基因的表達來影響結腸癌細胞的EMT過程，最終影響結腸癌的轉移。全文總結送發表中。
