《FoxD3調控DNAJB1在肝癌浸潤轉移和細胞分化中的作用及其機制》是依託中山大學，由張志毅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：FoxD3調控DNAJB1在肝癌浸潤轉移和細胞分化中的作用及其機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張志毅
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
浸潤轉移是導致肝細胞癌預後差的主要原因，但其機制尚未明了。我們前期觀察到轉錄因子FoxD3在肝癌細胞中低表達，並與預後差相關；過表達FoxD3下調DNAJB1表達，抑制肝癌細胞增殖和遷移；而DNAJB1表達與FoxD3和腫瘤分化程度均呈負相關；此外，FoxD3表達受EZH2介導的啟動子甲基化調控。因此，我們提出FoxD3靶向DNAJB1，參與肝癌浸潤轉移和細胞分化的假說。本項目擬採用一系列分子細胞生物學和免疫學實驗，在蛋白表達調控及細胞功能上，明確FoxD3和DNAJB1在肝癌中的表達及其臨床意義，揭示FoxD3在肝癌中低表達的原因，探明FoxD3對DNAJB1的調控機制，闡述EZH2-FoxD3-DNAJB1通路在肝癌細胞增殖、遷移和細胞分化中的作用及其分子機制，從而獲得FoxD3參與肝癌進展和細胞分化的可靠證據，為詮釋肝癌發生髮展的分子機制和尋找肝癌治療新靶點提供科學依據。
結題摘要
肝細胞癌（以下簡稱肝癌）是人類最常見的實體腫瘤之一，其死亡率在男性中高居癌症死亡第二位，在女性中排第六位。肝癌的發病具有地域性，約有50%的新增和死亡病例發生在中國，嚴重威脅著我國人民健康。因此，明確肝細胞癌發生髮展的分子機制對肝癌的診斷和治療都具有十分重要的臨床價值。本項目綜合前期研究基礎和國內外研究進展，準備探討候選抑癌基因FoxD3在肝癌惡性進展中的作用及其分子機制，然而，本項目原設計研究內容的60%，如FoxD3在肝癌中的表達及其臨床意義、FoxD3對肝癌進展的影響、FoxD3啟動子甲基化導致其低表達等，被另一課題組先行發表在Exp Mol Pathol (2018IF=2.35)雜誌上。因此，本項目已失去了原有創新和臨床價值，我們繼而探討miR-634和SPAG5在肝癌進展中的表達、臨床價值、生物學功能及其作用機制，為詮釋肝癌發生髮展的分子機制和尋找肝癌治療新靶點提供科學依據。通過一系列細胞和動物實驗，並在大樣本人體標本中進行驗證，我們發現①miR-634在肝癌中表達下調，與患者預後差相關；過表達miR-634顯著抑制腫瘤細胞增殖遷移和誘導細胞凋亡，而沉默miR-634表達則可促進腫瘤惡性進展； miR-634通過靶向抑制Rab1A與DHX33的啟動子活性下調其表達，過表達Rab1A或DHX33可部分回復miR-634介導的腫瘤生長抑制。②SPAG5在肝癌中表達上調，提示患者總生存時間短；過表達SPAG5顯著促進腫瘤侵襲轉移；作用機制上，SPAG5與CEP55相互作用，繼而激活PI3K/AKT通路而發揮癌基因功能；此外，我們還鑑定出miR-363-3p是SPAG5的上游調控microRNA。綜上一系列的結果表明miR-634和SPAG5在肝癌中分別發揮抑癌基因和癌基因角色，是HCC惡性進展的重要調控因子，可成為HCC預後預測和治療靶點。上述結果已發表在腫瘤學領域熱門期刊Molecular Oncology (2018IF=5.962)和Molecular Cancer (2018IF=10.679)上。 在本項目和其他國自然項目的資助下，課題組共發表SCI論著11篇，總影響因子76.75，單篇最高14.971，影響因子大於5的共8篇；參加學術交流活動10人次；共參與培養博士研究生7名。綜上所述，課題組完成了本項目既定的研究目標。
