Zic2促進肝癌細胞增殖的分子機制

《Zic2促進肝癌細胞增殖的分子機制》是依託中山大學，由羅容珍擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Zic2促進肝癌細胞增殖的分子機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：羅容珍
• 依託單位：中山大學

中文摘要

肝細胞癌惡性程度高，預後差。已有研究表明鋅指蛋白Zic2在腫瘤發生髮展中發揮重要作用，但其機制尚未明了。我們前期觀察到Zic2在肝癌細胞中高表達，並與腫瘤分化程度及預後差相關；體外實驗顯示過表達Zic2顯著上調PAK4的表達，並促進肝癌細胞增殖；此外，miR-1271抑制Zic2的表達。因此，我們提出Zic2調控PAK4，促進肝癌細胞增殖的假說。本項目擬採用一系列免疫學和分子細胞生物學實驗，利用多種細胞和裸鼠模型，在蛋白表達調控及細胞功能上，明確Zic2和PAK4在肝癌中的表達及其臨床意義，探討miR-1271對Zic2的調控作用及其機制，揭示Zic2調控PAK4的分子機制，闡述miR-1271/Zic2/PAK4信號通路在肝癌細胞增殖中的作用，並闡明Zic2在肝癌細胞分化中的作用及其機制，從而獲得Zic2參與肝癌進展的證據，為詮釋肝癌發生髮展的分子機制和尋找肝癌治療新靶點提供科學依據。

結題摘要

肝細胞癌是人類最常見的惡性實體腫瘤之一，其死亡率高居癌症死亡第三位。肝癌的發病具有地域性，大約50%的新發病例集中在中國，儘管肝癌的診斷和治療效果近年來在不斷提高，但由於肝癌的惡性程度及復發率極高，大部分患者的預後都極差。因此，明確肝細胞癌發生髮展的分子機制對肝癌的診斷和治療至關重要。本項目綜合前期研究基礎和國內外研究進展，擬採用一系列免疫學和分子細胞生物學實驗，利用多種細胞和裸鼠模型，在蛋白表達調控及細胞功能上，明確Zic2和PAK4在肝癌中的表達及其臨床意義，探討miR-1271對Zic2的調控作用及其機制，揭示Zic2調控PAK4的分子機制，闡述miR-1271/Zic2/PAK4信號通路在肝癌細胞增殖中的作用，並闡明Zic2在肝癌細胞分化中的作用及其機制，從而獲得Zic2參與肝癌進展的證據，為詮釋肝癌發生髮展的分子機制和尋找肝癌治療新靶點提供科學依據。在本項目資助下，課題組在大樣本（615例）肝癌樣本及TCGA資料庫中，發現Zic2在肝癌組織中高表達，提示患者總生存和無疾病生存時間短，並與腫瘤轉移密切相關。體內外實驗結果顯示過表達Zic2顯著促進，而沉默Zic2抑制肝癌細胞增殖轉移；機制研究結果表明，Zic2在轉錄水平上調控癌基因PAK4的表達，從而激活MEK/ERK通路，促進腫瘤進展，阻斷PAK4或者ERK磷酸化可顯著抑制Zic2介導的細胞生長；此外，Zic2在肝癌細胞中受miR-1271調控，miR-1271結合在Zic2 mRNA的3’-UTR上抑制其表達。這些結果表明Zic2在肝癌細胞中發揮癌基因角色，是腫瘤惡性進展的重要原因之一。相關研究結果發表在SCI雜誌Cancer Letters (IF=6.491)上。此外，課題組還發現CCDC50S和GYS2在肝癌浸潤轉移中發揮重要作用。在本項目資助下，課題組共發表SCI論著3篇（Hepatology、Cancer Research、Cancer Letters），總影響因子29.7，單篇最高14.079；參加學術交流活動9人次；共參與培養博士研究生6名，碩士研究生2名。綜上所述，課題組完成了本項目既定的研究內容與研究目標。