《生長抑制因子ING4逆轉乳腺癌抗HER2耐藥的作用及其機制》是依託蘇州大學，由陶敏擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：生長抑制因子ING4逆轉乳腺癌抗HER2耐藥的作用及其機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陶敏
- 依託單位：蘇州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
抗HER2靶向藥物的原發和繼發耐藥是目前HER2+乳腺癌治療的主要障礙。生長抑制因子ING4在HER2+乳腺癌中異常表達，可能參與疾病的發生和發展。抗HER2耐藥的產生與乳腺癌幹細胞和相關轉錄因子有關。NF-κB是調控乳腺癌幹細胞和抗HER2耐藥的關鍵轉錄因子，而ING4對NF-κB有獨特的抑制作用。我們預實驗發現ING4對HER2+乳腺癌幹細胞和抗HER2耐藥相關細胞因子有抑制作用。因而推測HER2+乳腺癌ING4異常引起的NF-κB激活可能影響乳腺癌幹細胞和介導炎症循環，從而誘發抗HER2原發和繼發耐藥。本項目將建立HER2+乳腺癌抗HER2原發和繼發耐藥細胞模型，通過體外和動物體內實驗探索ING4在抗HER2耐藥產生中的作用及其分子機制，並循證HER2+乳腺癌ING4異常與乳腺癌幹細胞、抗HER2療效和患者預後的相關性，為HER2+乳腺癌患者克服抗HER2耐藥提供有價值的實驗依據。
結題摘要
抗HER2靶向藥物的原發、繼發耐藥是HER2+乳腺癌治療的主要障礙。生長抑制因子ING4在HER2+乳腺癌中異常表達，其可能參與了疾病的發生和發展。抗HER2耐藥與乳腺癌幹細胞和相關轉錄因子有關。NF-κB是調控乳腺癌幹細胞和抗HER2耐藥的關鍵轉錄因子，而ING4對NF-κB具有獨特的抑制作用。因此我們推測：HER2+乳腺癌中ING4下調引起的NF-κB異常激活可能促進HER2+乳腺癌幹細胞乾性和介導炎症循環，從而誘發抗HER2原發、繼發耐藥。然而，ING4在HER2+乳腺癌中的作用及其與抗HER2療效、耐藥的關係目前尚不清楚。本項目建立ING4過表達的抗HER2原發、繼發耐藥的HER2+乳腺癌細胞株，採用CCK-8、平板克隆形成、Transwell遷移/侵襲、微球、CD44/CD24染色、Western blot、RT-qPCR等實驗，在體外和NOD/SCID小鼠體內探索了ING4對抗HER2藥物赫賽汀敏感、耐藥HER2+乳腺癌細胞的作用和在赫賽汀耐藥中的作用及其機制。結果顯示，ING4能抑制赫賽汀敏感、耐藥HER2+乳腺癌細胞的增殖/生長、遷移、侵襲、轉移及HER2+乳腺癌幹細胞的乾性維持。ING4能逆轉HER2+乳腺癌的赫賽汀原發耐藥和延緩、抑制HER2+乳腺癌的赫賽汀繼發耐藥。ING4能抑制赫賽汀治療介導的赫賽汀原發耐藥HER2+乳腺癌幹細胞的擴增和赫賽汀繼發耐藥HER2+乳腺癌幹細胞的產生、擴增。ING4能通過抑制NF-κB-IL-6/IL-8炎症循環抑制miR-21介導PTEN的滅活，進而抑制HER2+乳腺癌的赫賽汀繼發耐藥。ING4抑制NF-κB-IL-6/IL-8炎症循環引起的赫賽汀耐藥HER2+乳腺癌幹細胞的抑制可能是ING4逆轉、抑制HER2+乳腺癌赫賽汀耐藥的重要分子機制。本研究為HER2+乳腺癌抗HER2的耐藥機制提供了新視角。
