《血清miRNA預測結直腸癌奧沙利鉑耐藥的價值及相關機制》是依託天津醫科大學，由巴一擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：血清miRNA預測結直腸癌奧沙利鉑耐藥的價值及相關機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：巴一
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
奧沙利鉑為主的化療方案是晚期結直腸癌的主要治療手段，但如何篩選優勢人群給予個體化治療，並通過對耐藥機制的深入研究有效逆轉耐藥，對於提高其臨床治療效果具有重要意義。我們在前期工作中篩選出與奧沙利鉑敏感性相關的一組血清miRNA，並發現其中miR-661通過影響切除修復交叉互補基因（ERCC1）參與了奧沙利鉑耐藥的形成。本項目擬擴大樣本量驗證前期所篩選的血清miRNA，得到一組穩定差異表達的結直腸癌奧沙利鉑化療療效相關的血清miRNA；並通過臨床標本檢測以及體內外實驗，驗證miR-661在奧沙利鉑耐藥中的作用及其機制，進一步探索有效的調控手段以逆轉耐藥。通過本項目的研究，能夠建立奧沙利鉑治療優勢人群篩選的分子標誌物和預測模型，並闡明miRNA參與奧沙利鉑耐藥的作用機制，建立有效的調控手段，為提高晚期結直腸的治療效果奠定理論基礎。
結題摘要
結直腸癌的發病率高，預後差；晚期結直腸癌患者多數接受奧沙利鉑或伊利替康等藥物為主的化療方案。但臨床治療中，部分病人表現出對某種化療方案的耐藥性或反應不敏感。因此，如何在對患者實施化療前選擇有益的治療方案，並且尋找可以預測結直腸癌化療耐藥的特異性血清標誌物就成了亟待解決的臨床問題。微小核糖核酸（microRNA）是長度在22 bp左右的微小非編碼RNA，近年來，血清microRNA被發現在多種腫瘤中表現出不同的特徵性的表達譜，被認為是腫瘤診斷的新型標誌物。本課題著眼於血清microRNA在預測結直腸癌患者奧沙利鉑耐藥中的潛在價值和套用，尋找可以用於指導臨床化療方案選擇的血清標誌物，並將探討這些特異性的microRNA在介導奧沙利鉑耐藥中的分子機制。本研究收集IV期結直腸癌患者的化療前血清，記錄患者化療效果，通過採用高通量測序和定量PCR驗證的方法，篩選出來一組在結直腸癌奧沙利鉑耐藥和伊利替康耐藥病人中特異的血清microRNA。其中血清miR-135b和miR-208b在奧沙利鉑耐藥的病人中增高顯著；而血清miR-135b，miR-10a和miR-627在伊利替康耐藥的病人中明顯升高。且兩組miRNA均表現出較好的靈敏度和特異度。在對奧沙利鉑化療敏感的病人中，血清miR-135b和miR-208b在化療後普遍下降；而在奧沙利鉑耐藥的病人中，miR-135b/208b在化療後均表現出一定水平的增高。對伊利替康方案的研究也得出類似的結果。高水平的miR-135b/208b也被發現與患者的較差的無進展生存期（PFS）密切相關。實驗發現miR-135b通過直接靶向TGFR2基因，負向調控TGFR2的蛋白表達，減少了腫瘤細胞的凋亡。而結腸癌奧沙利鉑耐藥細胞產生的外泌體中富集了miR-208b，這些miR-208b被外泌體運輸到T細胞，抑制T細胞中PDCD4基因的表達，誘導T細胞分化為Tregs。因此，外泌體miR-208b可以介導結腸癌細胞躲避免疫監視，產生免疫逃逸。本課題為預測結腸癌患者奧沙利鉑和伊利替康耐藥提供了潛在的血清miRNA標誌物，並證明了這組miRNA在減少癌細胞凋亡，誘導癌細胞免疫逃逸中的分子機制，具有重要的臨床意義。
