《Lin28/miR-107通路在胃癌化療耐藥中的作用及機制研究》是依託浙江大學，由沈建國擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Lin28/miR-107通路在胃癌化療耐藥中的作用及機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：沈建國
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Lin28作為重要幹細胞標記，具有誘導多能幹細胞形成、抑制miRNA如miR-107等加工成熟的功能。前期研究我們發現將lin28導入胃癌細胞後，miR-107 miRNA的表達明顯下降，同時胃癌細胞對化療的敏感性也降低，因此，我們推測lin28/miR-107參與胃癌化療耐藥。在此基礎上，我們將：（1）細胞水平進一步研究lin28和/或miR-107上調或敲低後胃癌細胞化療敏感性的變化，並通過研究miR-107靶基因的變化初步探討lin28/miR-107參與胃癌化療耐藥的機制；（2）通過構建移植瘤模型體內研究lin28/miR-107對胃癌化療療效的影響及耐藥相關miR-107靶基因的變化；（3）探討胃癌新輔助化療前後標本lin28、miR-107及相關靶基因表達與胃癌化療療效的關係。通過本課題，以期明確Lin28/miR-107在胃癌化療耐藥中的作用及機制，為逆轉胃癌化療耐藥提供新的靶點。
結題摘要
我們的前期研究發現lin28轉染胃癌細胞MKN-45後，miR-107的表達水平明顯下降，同時胃癌細胞對紫杉醇及順鉑的化療敏感性也下降，我們推測lin28/miR-107途徑可能參與胃癌的化療耐藥，本課題將在細胞水平、動物模型及臨床病理標本基礎上進一步明確lin28/miR-107信號通路在胃癌化療耐藥中的作用。我們的研究結果為：（1）細胞水平我們發現lin28高表達的胃癌細胞株MKN-45/lin28對奧沙利鉑，紫杉醇等藥物的敏感性下降，運用si-lin28敲低lin28表達後MKN45/lin28對化療藥物的敏感性復又增加，同時發現lin28表達變化影響miR-107的表達水平，進一步通過改變miR-107表達發現胃癌細胞對化療藥物的敏感性也隨之變化，同時lin28表達也隨之改變。對miR-107下游基因的研究發現，Lin28引起胃癌細胞化療敏感性降低可能與miR-107表達改變後上調靶基因C-myc，MDR1 / P-gp的表達，並下調CyclinD1的表達相關。（2）動物實驗通過構建lin28穩定轉染的MKN-45細胞，空質粒轉染細胞、母代細胞移植瘤模型，順鉑腹腔化療後發現lin28高表達移植瘤小鼠腫瘤生長明顯快於母代細胞移植瘤小鼠， lin28高表達移植瘤體積明顯大於母代細胞移植瘤。移植瘤組織QPCR檢測miR-107得到與細胞實驗相同結果。（3）臨床標本研究lin28/miR-107通路與胃癌臨床化療療效的關係，發現Lin28表達高的患者病理下化療反應差，而Lin28表達低的患者其化療反應相對較好，表明lin28表達與胃癌的化療療效相關，同時發現化療前後miR-107的變化、下游蛋白MDR1 / P-gp表達與胃癌新輔助化療療效相關。通過本課題研究，明確了lin28在胃癌化療耐藥中的作用，並且發現lin28/miR-107信號通路參與胃癌細胞化療耐藥，lin28通過調控miR-107影響MDR1 / P-gp等蛋白的表達可能是影響胃癌化療耐藥的一個途徑，本課題提供了引起胃癌化療耐藥的新的相關因素，提出了具有幹細胞標記的lin28在胃癌化療耐藥中具有重要作用。
