《TGF-β通過miR-21和miR-181調控乳腺癌化療耐藥機制的研究》是依託天津醫科大學，由於洋擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TGF-β通過miR-21和miR-181調控乳腺癌化療耐藥機制的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：于洋
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
化療藥物耐藥是乳腺癌治療失敗的重要因素之一，TGF-β高表達的乳腺癌患者易出現化療耐藥。課題組在已有發現乳腺癌中TGF-β通過miR-21和miR-181分別下調MSH2和ATM表達的工作基礎上，提出TGF-β依據p53功能狀態的不同通過調控miR-21/MSH2和/或miR-181/ATM途徑及其信號傳導通路相關基因的表達進而使乳腺癌特別是基底細胞樣乳腺癌對化療藥物導致的DNA損傷的耐受性增強而出現耐藥的構想。課題組將通過檢測不同p53功能狀態乳腺癌細胞中TGF-β及以上信號傳導通路相關因素的改變對各種類型化療藥物處理後的影響，包括耐藥性改變、DNA雙鏈斷裂反應、不同細胞凋亡途徑反應等各種指標對上述構想進行研究，最後進行臨床標本的驗證。其成果可望為深入了解乳腺癌中TGF-β介導的化療耐藥機制以及發現新的治療靶點提供新途徑。
結題摘要
1.中文摘要 （1.）項目背景：化療藥物耐藥是乳腺癌治療失敗的重要因素之一，TGF-β高表達的乳腺癌患者易出現化療耐藥。課題組在已有發現乳腺癌中TGF-β通過miR-21和miR-181分別下調MSH2和ATM表達的工作基礎上，進一步發現TGF-β通過miR－181還可以作用於BRCA1基因表達，從而通過影響DNA修復途徑影響乳腺癌腫瘤細胞耐藥性。 （2.）主要研究內容：（A）TGF-β通過調節miR－181表達水平從而影響BRCA1，ATM表達，通過影響miR－21表達水平從而影響MSH2表達。（B）ATM，BRCA1，MSH2在DNA損傷修復中發揮作用，TGF-β通過調節這兩種蛋白的表達，從而使乳腺癌細胞得到BRCA突變特性。（C） TGF-β可以使得到BRCA突變特性的腫瘤細胞對PARP抑制劑作用敏感，形成聯合殺傷效果。 （3）重要結果，關鍵數據及科學意義：TGF-β通過影響miR－181表達，進而作用於腫瘤細胞DNA損傷修復通路，尤其是雙鏈損傷修復途徑重要蛋白，造成三陰性乳腺癌細胞系產生BRCA突變特性，從而使這類腫瘤細胞對PARP抑制劑敏感性增強，形成腫瘤聯合殺傷效果。試驗數據顯示：TGF-β刺激的三陰性乳腺癌細胞系MD－AMB231與MD－AMB468對PARP抑制劑ABT－888敏感性增強，PARP抑制劑能在體內及體外逆轉TGF-β刺激造成的腫瘤細胞對蒽環類耐藥，而使用LY2109761抑制TGF-β通路後，兩細胞系腫瘤對PARP抑制劑敏感性減弱。其中，使用siRNA後發現，TGF-β主要通過BRCA基因表達改變，發揮腫瘤細胞對PARP的增敏作用。此研究結果可以為臨床上乳腺癌聯合殺傷治療提供基礎，並為PARP抑制劑在臨床的套用提供可靠線索。
