《YM155在逆轉三陰性乳腺癌多藥耐藥中的作用及分子機制》是依託天津醫科大學，由曹旭晨擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：YM155在逆轉三陰性乳腺癌多藥耐藥中的作用及分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：曹旭晨
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
三陰性乳腺癌（TNBC）在內分泌及靶向治療效果不佳的情況下，以細胞毒藥物為主的全身治療成為其治療首選。由於化療耐藥的出現，TNBC後續藥物的選擇受到限制，嚴重影響患者預後。Survivin是凋亡抑制蛋白家族成員，據報導，survivin與化療耐藥相關。YM155是一種新型survivin抑制劑，對乳腺癌細胞具有較高的敏感性。前期研究表明，在阿黴素耐藥的乳腺癌細胞中，survivin表達顯著增高。此外，YM155可顯著降低耐藥乳腺癌細胞中survivin表達，並通過促進凋亡、抑制增殖等方式影響乳腺癌細胞生存。我們還發現，Sp1可能介導YM155誘導的survivin轉錄下調。本課題將從細胞水平、動物模型兩個方面系統研究YM155對TNBC多藥耐藥的逆轉作用，並對其分子機制進行深入探討。本研究為逆轉TNBC多藥耐藥的臨床治療提供理論基礎，為耐藥乳腺癌的臨床治療提供新的潛在靶點。
結題摘要
乳腺癌是全球女性中最常見的癌症，化療是乳腺癌治療最重要的手段，其大大改善了乳腺癌患者的預後。Transforming growth factor-β （TGF-β）信號通路在乳腺癌上皮間質轉化（epithelial to mesenchymal transition，EMT）和化療藥物耐藥中發揮著相當重要的作用。本研究證實YM155可逆轉三陰性乳腺癌多藥耐藥。分子機制上，YM155可上調一系列與TGF-β信號通路相關的miRNAs表達。SMAD2作為一個TGF-β信號通路的激活因子，可通過誘導EMT促進乳腺癌轉移，誘導其耐藥。本研究通過體外和體內實驗證實miR-190可抑制乳腺癌轉移。miR-190表達下調是TGF-β誘導EMT表型所必需的。同時，miR-190被ZEB1轉錄調控。我們還發現miR-190在乳腺癌組織表達下調，且與SMAD2表達呈負相關。另外，外源過表達miR-129抑制EMT，沉默miR-129表達誘導EMT。進一步研究發現Twist1是miR-129下游潛在的靶基因。同時Twist1和Snail能轉錄抑制miR-129表達。臨床標本檢測發現，miR-129-5p在乳腺癌組織中表達下調。miR-129低表達與乳腺癌患者較差的預後相關，且miR-129-5p與Twist1或Snail表達呈負相關。因此，本研究證實miR-129下調通過調控Twist1-Snail反饋環促進乳腺腺癌細胞EMT。本研究豐富了 TGF-β在乳腺癌進展的中所發揮的作用。
