《miR-4719/miR-6082調控BRIT1信號網路介導乳腺癌化療耐受的研究》是依託華中科技大學，由張波擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：miR-4719/miR-6082調控BRIT1信號網路介導乳腺癌化療耐受的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張波
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
化療耐受嚴重影響乳腺癌化療療效，闡明化療抵抗機制至關重要。微小RNA（microRNA）和BRIT1及DNA損傷修復作為腫瘤研究靶點備受關注，但尚未見兩者相互作用調控化療抵抗的報導。本課題組既往研究證實了BRIT1能調控p53，且與DNA損傷修復密切相關。進一步的研究顯示，BRIT1是調控乳腺癌化療耐藥的關鍵分子，且與miR-4719/miR-6082相關。為進一步探索miR-4719/miR-6082靶向BRIT1介導乳腺癌化療抵抗的分子機制，本項目擬在乳腺癌細胞中，通過干預miR-4719/miR- 6082靶向BRIT1，獲得其調節乳腺癌化療敏感性的直接實驗依據，揭示miR-4719/miR-6082通過靶向BRIT1信號通路導致乳腺癌化療耐受的分子機制，闡明miR-4719/miR- 6082調控BRIT1信號在乳腺癌化療耐受中的作用和臨床意義，為逆轉腫瘤耐藥提供新思路和新靶點。
結題摘要
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，在全世界範圍內，乳腺癌的發病率處於惡性腫瘤的前首位。三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）占乳腺癌的15－20％，TNBC的治療面臨很多困境，除了化療還沒有特異性的靶向治療，大部分都是經驗性治療且沒有腫瘤生物學的依據。TNBC的不良臨床特徵和預後，都促使我們去探索和尋找TNBC治療的切入點。Palbociclib是CDK4/ 6激酶的高效選擇性抑制劑，三陰性疾病患者也受益於這種治療，但是其主要領用於ER+乳腺癌患者且聯合來曲唑套用，而新的證據表明miRNA參與腫瘤化療抵抗相關蛋白的調控等過程而備受關注。我們通過探索 BRIT1 在乳腺癌中的表達，並驗證其與化療耐受性的關係，組織晶片篩選並確證miR-3613-3p通過介導細胞周期停滯抑制三陰性乳腺癌生長，發現miR-3613-3p增強三陰性乳腺癌對CDK4/6抑制劑的敏感性；並且在體內及體外實驗都進行了論證。明確了miR-3613-3p調控SMAD2/EZH2抑制腫瘤增殖及增強三陰性乳腺癌對CDK4/6抑制劑的敏感性的作用機制。這些研究結果顯示miR-3613-3p在三陰性乳腺癌中明顯表達降低並與臨床重要預後指標相關，而且其功能上明顯抑制腫瘤增殖，這些特徵都使其日後成為三陰性乳腺癌的重要預測指標或腫瘤標記物。更重要的是，miR-3613-3p高表達的TNBC對Palbociclib更加敏感，這使其在以後成為Palbociclib臨床套用的指標之一，增加Palbociclib在臨床套用的範圍，套用更加精準。
