MiR-107和miR-129-2甲基化促進胃癌多藥耐藥的功能及機制研究

《MiR-107和miR-129-2甲基化促進胃癌多藥耐藥的功能及機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由夏琳擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：MiR-107和miR-129-2甲基化促進胃癌多藥耐藥的功能及機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：夏琳
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

獲得性耐藥的產生是惡性腫瘤化療失敗的重要原因，機制尚不十分明確。MiRNA給腫瘤的研究和治療提供了一個新的平台，定位於CpG島周圍的miRNA可以受到甲基化的調節。本項目前期利用甲基化抑制劑處理胃癌多藥耐藥細胞系，發現細胞耐藥性減低；MiRNA晶片檢測發現定位於CpG島周圍的miR-107、miR-129-2在去甲基化試劑處理後表達降低；進一步回顧文獻發現，miR-107和miR-129-2能夠抑制腫瘤細胞生長，並且有可能分別靶向多藥耐藥相關基因ABCC3、AKT和ERBB2、MMP1等。本項目將進一步驗證甲基化miRNA在胃癌獲得性耐藥中的地位、作用及其介導多藥耐藥的機制；探索未甲基化miRNA的上游轉錄調控因子及CpG島甲基化對它們的表達調控作用，有助於進一步明確miRNA在胃癌獲得性耐藥中的功能及作用機理，對於理解胃癌獲得性耐藥的發生和研究新的預防治療策略具有重要意義。

結題摘要

獲得性耐藥的產生是惡性腫瘤化療失敗的重要原因，機制尚不十分明確。MicroRNA給腫瘤的研究和治療提供了一個新的平台，定位於CpG島周圍的miRNA表達可以受到表觀遺傳機制的調節。例如，起腫瘤抑制作用的miRNA啟動子區域的過度甲基化能夠沉默該miRNA的表達並在腫瘤的發展過程中發揮重要的調控作用。然而，甲基化的miRNA如何調控腫瘤細胞的多藥耐藥的機制尚未被闡明。本項目前期利用甲基轉移酶抑制劑5-AZA-dc處理胃癌多藥耐藥細胞系SGC7901/VCR後，發現細胞耐藥性減低。進一步通過miRNA晶片檢測發現6個miRNA分子定位於CpG島周圍並在去甲基化試劑處理後表達上調。其中，miR-129-5p的上調最為顯著。套用基因表達或缺失功能實驗，我們發現高表達miR-129-5p能夠顯著降低胃癌多藥耐藥細胞系SGC7901/VCR 和SGC7901/ADR的多藥耐藥性；而抑制miR-129-5p的表達卻得到相反的結果。此外，生物信息學分析和報告基因實驗顯示：有三個多藥耐藥相關的ABC轉運蛋白家族成員(ABCB1, ABCC5 和ABCG1)均是miR-129-5p的靶基因。本研究表明miR-129-5p的過度甲基化可能在胃癌多藥耐藥的發生中起到了重要的調控作用，並通過靶向多藥耐藥相關的ABC轉運蛋白發揮功能，說明miR-129-5p有可能作為防治腫瘤耐藥的潛在靶標。本項目的研究結果有助於進一步揭示胃癌耐藥發生的分子機理，明確miRNA甲基化在胃癌耐藥中的相關功能及機制，對於理解胃癌耐藥發生和研究新的預防治療策略具有重要意義。