《miRNA在HER2陽性胃癌Trastuzumab耐藥中的作用及其調控機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由賈林濤擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：miRNA在HER2陽性胃癌Trastuzumab耐藥中的作用及其調控機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：賈林濤
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
曲妥珠單抗（Trastuzumab）是靶向人表皮生長因子受體家族分子HER2的治療性單抗，已成功套用於晚期乳腺癌治療，在完成胃癌大規模III期臨床試驗後，被寫入2011年版胃癌NCCN臨床實踐指南。然而大多數患者接受治療後很快出現耐藥，其機制在胃癌中尚未見報導。前期研究中，我們發現Trastuzumab耐藥胃癌細胞高表達能夠與抗體競爭性結合HER2的黏蛋白Mucin-4，其上調與miR-22的降低密切相關，表明miRNA的表達變化在介導Trastuzumab耐藥中發揮重要作用。本研究在已篩選獲得耐藥細胞差異表達miRNA的基礎上，明確關鍵miRNA調控的耐藥相關分子，闡明miRNA自身表達的調控機制，以及Trastuzumab/HER2相互作用對上述機制的調節作用及其分子網路，從而有助於系統認識Trastuzumab耐藥的分子機制，並為HER2陽性腫瘤的靶向聯合治療提供理論依據。
結題摘要
針對人表皮生長因子受體2（HER2）的曲妥珠單抗（trastuzumab）是臨床上套用最為成功的抗腫瘤單抗之一，但患者對這種治療性單抗產生的耐藥成為制約其療效的瓶頸問題。本項目經過深入研究，闡明了曲妥珠單抗的耐藥機制以及microRNA在其中發揮的作用。我們以耐藥的腫瘤細胞系和裸鼠移植瘤為模型，發現miR-200c的下調是導致腫瘤對曲妥珠單抗耐藥的重要機制。在耐藥細胞中，TGF-β信號通過轉錄因子ZEB1抑制miR-200c的表達，而ZEB1和ZNF217均是miR-200c的靶基因，ZNF217是調控TGF-β表達的關鍵轉錄因子，從而證實腫瘤細胞中存在TGF-β/ZEB1/miR-200c/ZNF217/TGF-β的正反饋環路，導致腫瘤細胞對曲妥珠單抗產生耐藥。此外，我們還發現miR-375通過靶向胰島素樣生長因子1受體（IGF1R）抑制腫瘤對曲妥珠單抗的耐藥，而miR-221則通過靶向沉默抑癌基因PTEN促進耐藥。相關研究在Int J Cancer等SCI收錄雜誌發表論文5篇，完成了既定的研究目標，為臨床上克服腫瘤對HER2靶向治療的耐藥提供了新的思路。
