《HDAC6在術後認知功能障礙中的作用及其機制研究》是依託中南大學，由童建斌擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HDAC6在術後認知功能障礙中的作用及其機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：童建斌
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
我們在前期工作中率先從多個組蛋白去乙醯化酶（HDACs）中篩選出HDAC6，並證明其表達上調與老年大鼠術後記憶損傷密切相關。通過生物信息學方法,我們對HDAC6的轉錄因子及其結合序列進行了預測，結合pubmed文獻檢索結果、已經報導的術後認知功能障礙 (POCD)的發病機理，我們推測在POCD病理條件下轉錄因子STAT1對HDAC6的表達起關鍵的調控作用。我們預實驗也證明術後STAT1活化顯著增加。因此，本項目提出手術通過活化STAT1,上調 HDAC6的表達, 後者損傷了神經元的突觸可塑性,進而導致POCD的科學假設。圍繞假說,我們將檢測：①HDAC6在POCD中的作用及其對突觸可塑性的影響；② 轉錄因子STAT1對HDAC6表達的直接調節作用。這些結果將有助於一些成熟的臨床新藥及時引入POCD的防治，打破當前POCD防治無藥可用的困境，開闢出一種針對POCD多個病理環節的治療手段。
結題摘要
本研究主要圍繞POCD以及膿毒症腦病中的腦功能損傷機制以及對應的治療手段。主要探索了：（1）HDAC6 在POCD發生髮展中的作用及其機制，（2）圍術期外周血HMGB1導致POCD的機制， （3）AMPK在POCD發生髮展中的作用和機制，（4）焦亡與POCD發生髮展的關係和機制， （5）miR-124與正常腦老化和散化性AD的關係及其機制， （6）NMDA受體與膿毒症腦病的關係，（7）β-羥丁酸對膿毒症腦病的防治作用及其機制。 發現：（1）老年大鼠術後內側前額葉（mPFC）至背側海馬的聯繫損傷、HDAC6和AMPK活性的上調，抑制HDAC6能顯著改善老年大鼠的POCD。（2）發現外周靜脈給予HMGB1的中和抗體能顯著改善老年大鼠術後認知功能障礙，其作用機制與抑制神經炎症、增加記憶相關蛋白NMDAR和p-CREB的表達有關，與HMGB1的胞核胞漿轉位無關。（3）發現麻醉和手術可以年齡依賴的方式活化海馬AMPK； 抑制圍術期AMPK活化可改善POCD，同時減輕術後神經炎症、NR2B和p-NR2B丟失、Tau和p-Tau的增加。（4）抑制焦亡相關蛋白RIPK1活性可顯著改善POCD，減輕術後神經炎症、焦亡、GluA1丟失。（5）正常老年和散發性AD時，腦內miR-124進行性丟失.而miR-124敲除複製腦老化和散發性AD的核心表型---如學習記憶障礙、神經元和突觸丟失、神經炎症、LTP損傷、LTD出現。RYR3是miR-124的直接下游靶點，抑制RYR3可部分逆轉miR-124敲除誘導的表型。（6）在膿毒症導致的腦功能損傷中，與突觸可塑性相關的受體通道GluN2A, GluN2B 和 GluN1的mRNA和蛋白水平都有顯著下調，腹腔膜內注射NMDA受體的激動劑D-serine能夠緩解膿毒症腦病中的神經炎性，神經可塑性損傷和認知損傷。（7）系統性給予β-羥丁酸能夠顯著降低膿毒症導致的死亡率，並且改善外周和中樞炎症，以及改善認知損傷，而β-羥丁酸的這種腦保護作用，主要通過HCA2 （β-羥丁酸受體）和 MCT2（β-羥丁酸轉運體）來起作用。
