《腫瘤血液微循環形成的新機制》是依託中山大學，由莊詩美擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：腫瘤血液微循環形成的新機制
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：莊詩美
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
建立有效的血液微循環是腫瘤生長轉移的先決條件。但在肝癌組織中，微血管密度（經典的評價血管生成指標）與腫瘤轉移復發的關係尚無定論。我們在肝癌組織中觀察到一種由內皮細胞包裹腫瘤細胞團(ECTC)的獨特血管結構以及不依賴於內皮細胞的血管擬態（VM），而且這兩類結構均與腫瘤轉移復發密切相關。提示：ECTC和VM可能是肝癌建立血液微循環並發生血行轉移的重要機制。我們已分別在有或無ECTC以及VM的臨床樣本中篩選到差異表達基因（包括部分在這兩類結構中重疊的基因），並建立了相應的細胞和動物模型。以此為基礎，本課題擬結合臨床樣本和實驗模型來研究並比較：（1）肝癌細胞調控VM和ECTC形成的分子機制；（2）腫瘤間質細胞對VM和ECTC形成的影響及其機制；（3）探討基於不同的血液微循環結構進行選擇性干預治療肝癌的可行性。所得結果不僅有助於揭示肝癌血液微循環的形成機制，還可望為發展基於微循環結構的個體化治療奠定基礎。
結題摘要
有效的血液微循環既可為腫瘤細胞提供氧氣和養分，也可為癌細胞轉移提供通道，是腫瘤生長轉移的前提條件。內皮細胞構成的脈管系統和癌細胞構成的血管擬態結構（VM）是腫瘤血液微循環的重要組成，但它們的形成機制及其在腫瘤發生髮展中的作用尚不清楚。因此，本項目結合細胞、小鼠模型及病人標本分析，系統地闡述了肝癌血液微循環形成的新機制及其臨床意義，取得了如下的重要發現：（1）揭示了VETC血管結構介導的新型轉移途徑，並鑑定了調控VETC形成的新型分子。我們發現肝癌組織存在一種新型的血管形態，我們稱之腫瘤包繞型血管（vessels that encapsulated tumor clusters, VETC），VETC與病人復發轉移密切相關。深入研究揭示肝癌細胞Ang-2表達升高及miRNA-100和miRNA-125下降、內皮細胞膜表面CXCR4升高是促進VETC形成的關鍵，VETC能夠提供一種不依賴於EMT的高效轉移模式，使得腫瘤細胞集群在內皮的包繞中成團釋放到血液中，從而實現轉移。（2）發現了調控肝癌毛細管狀血管生成及肝癌轉移的新分子。我們揭示了肝癌細胞內miRNA-195的下降或肝癌細胞高分泌miRNA-210可促進肝癌血管生成；肝癌細胞內miRNA-195的下降或纖維化肺組織分泌的Fn1和Spp1則促進腫瘤細胞轉移。（3）闡述了腫瘤間質細胞對VM形成的調控作用，並鑑定了調控VM形成的新分子。腫瘤間質細胞CAF和TAM可通過分泌細胞因子，包括IL-6、TGF-β和SDF1，促進腫瘤細胞形成VM，而miR-29b和miR-101則能抑制腫瘤間質細胞對VM形成的誘導作用。上述研究結果從新的角度、更全面地闡述肝癌血液微循環的模式及其臨床意義，為抗腫瘤治療提供了新靶點，具有較好的創新性和臨床套用前景。
