《肝癌血管結構的調控新機制及臨床意義》是依託中山大學，由方堅鴻擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：肝癌血管結構的調控新機制及臨床意義
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：方堅鴻
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
血管生成是腫瘤發生髮展的關鍵步驟。儘管肝癌生長轉移與其活躍的血管生成密切相關，然而血管數量與患者生存和轉移復發的關係卻存在爭議。我們發現肝癌組織中存在腫瘤包繞型血管（VETC），是一種新型獨特的血管結構，與傳統認知中分散分布的管狀毛細血管截然不同。而且VETC結構與肝癌病人的復發轉移密切相關。提示：VETC結構可能是肝癌新生血管的重要組成以及促進腫瘤生長轉移的新機制。我們已篩選到一批VETC+/-肝癌組織差異表達的分子，並建立了研究VETC結構的細胞及小鼠移植瘤模型，我們將進一步結合臨床標本，檢測差異表達分子對VETC形成及肝癌生長轉移的影響，鑑定差異表達分子調控VETC形成的信號通路，並揭示其在VETC+/-組織差異表達的機制。所得結果將不僅加深我們對腫瘤血管生成和血管結構調控機制的理解，而且可為制定以血管結構為基礎的新型抗腫瘤藥物及個體化治療策略奠定理論基礎。
結題摘要
血管生成是腫瘤發生髮展的關鍵步驟，血管既可為腫瘤細胞提供氧氣和養分，也可為癌細胞轉移提供通道。儘管肝癌生長轉移與其活躍的血管生成密切相關，然而血管數量與患者生存和轉移復發的關係卻存在爭議，提示除了血管的數量，還有其他因素調控腫瘤的轉移。前期，我們在肝癌組織中觀察到一種由內皮細胞包裹腫瘤細胞團(VETC)的獨特血管結構以及不依賴於內皮細胞的血管擬態（VM），是新型的腫瘤血液微循環組成方式。而且，這兩類結構均與肝癌病人轉移復發密切相關。提示：VETC 和VM 可能是肝癌建立血液微循環並發生血行轉移的重要機制。然而，VETC和VM的形成機制及其在腫瘤發生髮展中的作用尚不清楚。因此，本項目結合細胞、小鼠模型及病人標本分析，系統地闡述了肝癌VETC和VM形成的機制及其臨床意義，取得了如下的重要發現：（1）肝癌細胞高表達Ang-2是VETC形成的關鍵，VETC介導了不依賴於上皮間質轉化（EMT）的新型轉移模式。我們發現肝癌細胞高表達並分泌Ang-2是VETC形成的關鍵，敲低肝癌細胞Ang-2的表達，能夠抑制VETC的形成，進而阻斷VETC+移植瘤在小鼠體內的轉移。進一步分析揭示：VETC能夠提供一種高效的、不依賴於EMT的轉移模式，讓腫瘤細胞集群在內皮細胞的包繞中成團釋放到血液中，從而實現轉移。（2） microRNAs miR-125b及miR-100通過抑制Ang-2的表達破壞VETC的形成及其介導的腫瘤轉移。我們進一步鑑定了可通過調控Ang2進而影響VETC形成的分子，發現：miR-100和miR-125b在VETC+的肝癌組織中表達顯著低於VETC-組織；miR-125b能夠直接抑制Ang-2的表達，miR-100則通過抑制mTOR-p70s6k信號傳導，間接降低Ang-2的水平，從而抑制VETC的形成及VETC介導的肝癌轉移。（3）miR-29b-IL6信號傳導是腫瘤間質細胞誘導VM形成的關鍵調控通路。我們發現腫瘤間質細胞CAF和TAM可通過分泌細胞因子IL-6，激活IL-6-STAT3信號傳導促進腫瘤細胞形成VM，而miR-29b則能抑制腫瘤間質細胞對VM形成的誘導作用。這些研究結果從新的角度、更全面地認識肝癌血液微循環的模式及其臨床意義，為抗腫瘤治療提供了新靶點，具有較強的創新性和很好的臨床套用前景。
