《腎癌細胞直接構築腫瘤微血管的分子機制及臨床意義》是依託中山大學，由錢朝南擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腎癌細胞直接構築腫瘤微血管的分子機制及臨床意義
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：錢朝南
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腎透明細胞癌血管極豐富且抗拒傳統的放療和化療。血管生成抑制劑是目前僅存的有效治療藥物，但患者的生存獲益有限。我們的初步研究顯示腎癌中有部分CD31+ 的血管細胞來自腫瘤細胞；對其分子機制的初步探索更是發現HGF刺激可導致腎癌細胞轉化成腎癌源血管細胞（RCOVC）、並構成血管樣結構。通過運用三維細胞培養、原位腎癌動物模型、高通量基因晶片分析、回顧性研究，本項目將進一步探索營養缺乏及乏氧的微環境通過激活HGF/c-MET通路促進腎癌細胞形成RCOVC的分子機制；揭示調控RCOVC的關鍵信號通路；闡明RCOVC的形成過程是否可逆；評價RCOVC對血管生成抑制劑的抗藥性；分析RCOVC的比重與病理分級、臨床分期及生存預後的關係。本項目的完成將闡明腎癌細胞形成血管的分子機制及其臨床意義，為將來研發出更有效的抗血管生成藥物奠定理論基礎。
結題摘要
腫瘤的惡性生物學行為有賴於其構築的血管系統。迄今為止的抗血管生成治療收效甚微。我們因此有必要深入探索。本項目探索了4個方面的內容：腎癌細胞構築腫瘤血管系統的分子機制；腫瘤細胞形成血管系統在其它癌種的意義；影響腫瘤細胞惡性生物學行為的各種關鍵因素；探索調控腫瘤轉移的分子機制。我們發現：（1）腎癌細胞可以直接構築腫瘤血管系統，調控這一行為的關鍵分子機制是HGF/c-MET – AKT - Serpin B2 信號通路。我們成功地在體外的三維培養中誘導出由腎癌細胞構築的血管樣結構。（2）腫瘤細胞直接構築血管系統的現象存在於多種實體瘤當中，且影響患者的總生存。（3）可以在術前就探明肝癌的血管類別。（4）有眾多的因素和分子機制影響了腫瘤的惡性行為，如QKI-5 通過穩定RASA1 mRNA、腫瘤的壞死、己酮糖激酶的可變剪下、遺傳因素、吸菸、肥胖等。（5）眾多因素調控癌細胞的轉移。SPINK6 是 EGFR 的一個新發現的配體，可以通過自分泌和旁分泌的方式促進癌細胞轉移。CIP4 通過激活鼻咽癌細胞的 EGFR 來上調侵襲性偽足的形成、促進鼻咽癌的轉移。IL-8 通過通過上調 E-cadherin 的啟動子區域的甲基化水平來抑制 E-cadherin 的表達，從而促進轉移。NEDD8 也可以通過上調癌細胞的幹細胞特性從而促進轉移，而CLCA2 可以通過去活化FAK/ERK1/2信號通路來抑制轉移。上述發現揭示了腫瘤細胞直接構築其血管系統的分子機制，為將來研發抑制腫瘤血管生成的新藥奠定理論基礎。同時發現了多個調控腫瘤的關鍵分子機制，也為將來研發抗腫瘤轉移 的新藥奠定了理論基礎。本項目還發現了多個調控腫瘤細胞惡性行為的分子機制，這些分子有可能成為預測患者預後的生物標誌物以及靶向治療的新靶點。
