《MMP-9/PN-1/uPA蛋白酶軸調控瀰漫大B淋巴瘤微環境的分子機制》是依託華中科技大學，由徐丹梅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MMP-9/PN-1/uPA蛋白酶軸調控瀰漫大B淋巴瘤微環境的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：徐丹梅
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
瀰漫大B淋巴瘤(DLBCL)是一類具有高侵襲性的惡性腫瘤，預後較差。其微環境中的分子表達可預測DLBCL患者對化療的反應及預後, 成為淋巴瘤治療新的靶點。基因晶片預測分子中MMP-9和uPA的存在引起我們的極大關注。申請人前期研究建立了MMP-9/PN-1/uPA蛋白酶調控軸，PN-1是連線MMP-9和uPA的核心分子， 我們發現其缺失可能與DLBCL發生骨髓侵犯直接相關。我們前期還發現PN-1籍抑制SHH/GLI信號通路影響前列腺癌細胞的增殖。 而SHH/Gli信號是決定淋巴瘤細胞增殖至關重要的通路，蛋白酶軸可能通過調控此通路影響淋巴瘤增殖。本項目擬系統研究蛋白酶軸MMP-9/PN-1/uPA調控淋巴瘤微環境（包括細胞增殖、凋亡、侵襲轉移、血管新生）的分子作用機制和臨床意義，揭示蛋白酶軸新的下游靶分子，為將來通過靶向干預蛋白酶的活性繼而調控腫瘤微環境提供理論依據。
結題摘要
腫瘤微環境對於B細胞淋巴瘤的生存進展至關重要。Sonic Hedgehog (SHH)信號通路是B細胞淋巴瘤生存的重要分子信號。 大量的研究數據表明：基質金屬蛋白酶-9（MMP9）的高表達與預後差相關。但具體的分子機制目前尚不明確。基於我們過去對MMP-9相關信號通路的研究，我們在人類和小鼠B系淋巴瘤細胞株、小鼠皮下淋巴瘤模型、人類瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）組織晶片中研究MMP9、 PN-1、SHH信號通路的相互作用。我們發現MMP-9調控人B細胞淋巴瘤的生長，是通過抑制PN-1表達而激活SHH信號通路的表達來實現的。PN-1在人類B細胞淋巴瘤浸潤的脾臟，淋巴結和骨髓中呈現低表達。降低MMP9表達可抑制B細胞淋巴瘤增殖並誘導淋巴瘤細胞凋亡，而高PN-1表達抑制淋巴瘤的生長和血管生成並促進細胞凋亡。我們還發現PN-1通過減少SHH蛋白表達及其下游相關分子而調控SHH信號。 PN-1參與調控一系列促血管生成分子和抗血管生成分子， 從而抑制淋巴瘤微環境血管生成。在人類DLBCL組織晶片中，PN-1的低表達和SHH高表達呈現明顯的相關性。本研究發現了一條新的調控B細胞淋巴瘤生存進展的信號通路， 即MMP9通過抑制PN1的表達繼而調控SHH信號通路，從而調控B淋巴瘤的增生進展。此研究首次揭示了PN-1蛋白在B細胞淋巴瘤中的意義， 為後續研究MMP-9, PN-1,SHH作為淋巴瘤診斷及預後的分子靶標提供依據。
