《Hedgehog信號誘導神經前體細胞惡性轉化中miRNA的作用及其機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由賈林濤擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Hedgehog信號誘導神經前體細胞惡性轉化中miRNA的作用及其機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：賈林濤
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Hedgehog（Hh）信號的活化與細胞惡性轉化密切相關，但其下游機制有待闡明。我們前期以Hh受體Smo轉基因小鼠髓母細胞瘤為模型，發現神經前體細胞中Hh途徑轉錄因子Gli2能夠轉錄激活miR-224，而抑癌基因miR-34a則由於HDAC1介導的組蛋白H3K27去乙醯化而顯著下調。結合miRNA靶基因研究結果，我們提出Hh信號通過上調miR-224抑制泛素連線酶REN，阻斷後者對HDAC1的降解，以組蛋白去乙醯化機制沉默miR-34a，解除了其對包括Smo激活因子GRK2在內的靶基因的抑制作用，從而構成了Hh信號調控的正反饋環路，促進細胞惡性轉化。本項目旨在驗證上述Hh信號調控環路的存在，進而鑑定Hh/miR-224/REN/HDAC1通路調控的其他靶基因，揭示它們在神經前體細胞惡性轉化中的關鍵作用，為系統認識Hh信號及相關miRNA在神經系統腫瘤演進中的作用提供依據。
結題摘要
髓母細胞瘤（MB）是起源於小腦顆粒神經元前體細胞（CGNPs）的最常見的兒童顱內腫瘤，Hedgehog信號的異常或過度活化見於約30%的MB病例，構成了Sonic Hedgehog （Shh）型MB，且預後較差，分子機制有待深入研究。在本項目中，我們藉助Hedgehog受體Smo組成性活化的MB小鼠模型進行研究，發現長鏈非編碼RNA（lncRNA）Nkx2-2as的表達失調促進MB的發生，Shh信號通過轉錄因子FoxD1抑制Nkx2-2as的表達。Nkx2-2as發揮競爭性內源RNA（ceRNA）的作用，通過結合miR-103/-107和miR-548m，解除了後者對其靶基因BTG2和LATS1/2的抑制作用，BTG2作為細胞周期的抑制分子、LATS1/2作為Hippo通路的負調控因子均抑制了MB的發生和發展。上述分子在Shh型髓母細胞瘤臨床標本中的表達呈現明顯的相關性，而過表達Nkx2-2as抑制了體內MB的生長和惡性進展。項目按照計畫完成了既定的研究任務，主要研究結果2018年發表在本領域權威雜誌Cancer Research，相關研究還另外發表SCI論文4篇，其中影響因子大於5的2篇。這些研究發現揭示了非編碼RNA在Hedgehog信號通路和MB發生中的重要作用，並為尋找MB臨床治療新的候選靶點提供了重要線索。
