Yin Yang 1 在腫瘤細胞自噬調控中的作用及其機制

《Yin Yang 1 在腫瘤細胞自噬調控中的作用及其機制》是依託浙江大學，由馮利鋒擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：Yin Yang 1 在腫瘤細胞自噬調控中的作用及其機制
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：馮利鋒
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

細胞自噬在腫瘤發生髮展中發揮著重要作用，但目前自噬的調控機制尚未完全闡明。我們前期研究發現轉錄調控因子YY1(Yin Yang 1)在腫瘤細胞中高表達；抑制YY1表達導致自噬調控關鍵因子p62蛋白水平下調，從而阻滯細胞自噬並抑制增殖；但抑制YY1表達並不影響p62 mRNA水平，而外源p62卻可逆轉YY1表達下調導致的自噬阻滯和增殖抑制，表明轉錄後翻譯前機制如miRNA可能參與YY1對p62的表達調控。進一步實驗發現YY1很可能通過調控miR372表達來改變 p62蛋白水平，因為p62 mRNA的3-UTR中存在miR372結合位點；抑制YY1表達後miR372表達上升；抑制miR372則可逆轉YY1表達下調導致的p62表達下降及自噬阻滯。本項目擬在以上工作基礎上，闡明YY1調控miR372以及p62表達的分子機制，從表觀遺傳學角度明確自噬調控機制及其與腫瘤的關係，為腫瘤防治提供理論依據。

結題摘要

細胞自噬是細胞通過降解胞內物質維持細胞內穩態的過程，是細胞應對外界環境的一種防禦和應激機制。近年來的研究發現，細胞自噬調控紊亂與腫瘤發生髮展密切相關。轉錄因子YY1（Yin Yang 1）在惡性腫瘤發生髮展中發揮重要作用，但其在腫瘤細胞自噬的相關調控機制尚未見報導。通過本項目研究，我們發現YY1在乳腺癌中高表達，與乳腺癌發生成正相關（p=0.046）；‘Loss of function’和‘Gain of function’實驗證實YY1通過直接調控miR372的轉錄表達靶向調控SQSTM1的水平，從而參與細胞自噬和增殖，而且YY1和SQSTM1的表達在乳腺癌中呈正相關（p=0.0122）。同時我們也發現在外界環境脅迫下，乳腺癌細胞也通過上調YY1的表達來上調SQSTM1的水平，進而增強細胞自噬抵抗逆境。我們進一步發現YY1主要是通過改變miR372基因啟動子區的DNA甲基化水平來調控miR372轉錄，抑制YY1的表達可以下調miR372基因啟動子區DNA甲基化來上調miR372轉錄，從而靶向抑制SQSTM1表達，阻滯細胞自噬，抑制細胞增殖。本項目發現了一條新的表觀遺傳學調控機制（YY1-miR372-SQSTM1）參與調控腫瘤細胞自噬，為腫瘤細胞自噬調控異常提供了新的補充，也闡明了一種SQSTM1自噬非依賴的調控模式，也進一步豐富了YY1轉錄因子的促癌分子機制，為乳腺癌防治提供新的可能分子靶點和理論依據。