《CBX8靶向EGR1促進肝癌浸潤轉移的機制研究》是依託中山大學，由雲徑平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CBX8靶向EGR1促進肝癌浸潤轉移的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：雲徑平
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肝細胞癌惡性度高，預後差，已有研究表明CBX8在腫瘤發生髮展中發揮重要作用，但其分子機制及在肝癌中的作用均尚未明了。我們前期觀察到轉錄因子CBX8在肝癌中高表達，且與患者預後差相關;基因測序和預實驗研究顯示：①CBX8上調EGR1表達且促進肝癌細胞增殖和遷移；②CBX8表達受HBx調控；③臨床肝癌樣本中，CBX8與EGR1、HBx表達均呈正相關。因此，我們提出CBX8受HBx調控並靶向EGR1，促進肝癌細胞浸潤轉移的假說。本項目擬採用一系列免疫學及細胞生物學實驗，構建細胞及動物模型，在蛋白表達及細胞功能上，明確CBX8和EGR1在肝癌中的表達及其臨床意義，揭示CBX8高表達的調控機制，闡述HBx-CBX8-EGR1通路在肝癌細胞增殖及遷移中的作用及其機制，從而獲得CBX8參與肝癌進展的可靠證據，為詮釋肝癌發生髮展的分子機制和尋找肝癌治療新靶點提供科學依據。
結題摘要
肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是最常見的惡性腫瘤之一，占癌症死亡率第3位，嚴重威脅著人們的健康。HCC 的惡性程度高與腫瘤的快速生長、高轉移等密切相關。因此，明確腫瘤惡性進展的相關分子機制可為HCC的臨床診治提供重要參考依據。本項目綜合前期研究基礎和國內外研究進展，採用一系列免疫學和分子細胞生物學實驗，利用多種細胞和裸鼠模型，在蛋白表達調控及細胞功能上，明確CBX8和EGR1在HCC中的表達及其臨床意義，揭示CBX8高表達的調控機制，闡述HBx-CBX8-EGR1通路在HCC細胞增殖及遷移中的作用及其機制，從而獲得CBX8參與HCC進展的可靠證據，為詮釋HCC發生髮展的分子機制和尋找治療新靶點提供科學依據。在本項目的資助下，課題組在中山大學腫瘤防治中心及TCGA含有總計879個HCC病人的兩個獨立樣本中發現CBX8在HCC組織中的表達顯著高於癌旁組織，CBX8高表達與腫瘤大小、病理分級、臨床分期和患者總生存和無疾病生存時間顯著正相關。體內外實驗結果顯示過表達CBX8可促進HCC細胞體外增殖遷移和腫瘤體內侵襲轉移。進一步的機制研究發現CBX8通過激活AKT/β-Catenin通路而發揮癌基因功能。一方面，CBX8與轉錄因子EGR1相互作用並維持其穩定性，從而促進β-Catenin的轉錄活性；另一方面，CBX8轉錄上調miR-365a-3p的表達，而miR-365a-3p則通過靶向下調ZNRF1，進而促進AKT的磷酸化和β-Catenin的入核。我們的數據還顯示CBX8對EGF1和miR-365a-3p的調控是以非依賴PRC1的非經典形式進行的，此外，我們還鑑定出miR-410-3p表達下調是CBX8高表達的原因，miR-410-3p可靶向CBX8 mRNA的3’UTR而抑制其表達。綜上一系列的結果表明CBX8在HCC中發揮癌基因角色，是HCC惡性進展的重要調控因子。上述結果已發表在腫瘤學領域Top期刊Cancer Research （2018影響因子8.378）上。 在本項目的資助下，課題組共發表SCI論著8篇，總影響因子55.54，單篇最高14.971；參加學術交流活動9人次；共培養博士研究生7名。綜上所述，課題組完成了本項目既定的研究內容與研究目標。
