基本介紹
- 中文名：口腔崩解片
- 外文名：Orally disintegrating tablets
- 簡稱ODT：簡稱ODT
- 適用 ： 對吞服片劑和膠囊有困難的人群
- 首次出現：《歐洲藥典》
開發進展,口服片劑,1998年,開發速溶片,方法,服用方法,特性,適於情況,技術要求,特點,吸收快，生物利用度高,服用方法,腸道殘留少，副作用低,避免肝臟的首過效應,局部治療作用,發展快,製備方法,直接壓片法,預處理法,其他技術,固態溶液技術,常用輔料,其他輔料,所用輔料,存在問題,質量評價,所用藥物,
開發進展
口服片劑
隨著人類平均壽命的延長以及年齡增長吞咽能力的下降，口服片劑給藥方式成為人們關注的一個問題。據估計，約有50%的人對吞服片劑和膠囊有困難，影響了藥物治療的順應性。在兒科和老年醫藥學領域，對能在水中溶解或懸浮、可咀嚼或能在口中迅速溶解的固體製劑有很大的需求，無需用水和吞咽動作就能迅速分散或溶解的口服快速分散製劑就可解決這一問題。這種劑型放入口中後能迅速分散或溶解在唾液中，藥物可通過口腔或食道內的黏膜吸收，生物利用度比普通製劑高，由首過代謝引起的副作用也可以減輕。
1998年
1998年，速溶片的定義首次出現在出版物中。在《歐洲藥典》開始使用這一術語，並將其定義為“放置於口中後能在吞咽前迅速溶解的片劑”後，速溶片的重要性得到了進一步的加強，其優點日益受到製藥業和學術界的關注。速溶片，又稱快速分散製劑，比其他能提高患者順應性的劑型，如泡騰片、混懸液、咀嚼膠、咀嚼片有更多的優點。例如， 泡騰片和混懸液在服用前還需有額外的處置；老年人由於咀嚼困難，片劑在口中的停留時間延長，當製劑中有苦味藥物存在時，咀嚼片的苦味會大大增加。伽瑪射線閃爍掃描技術研究顯示，口內速溶片在口腔和胃內的停留時間、穿過食道的時間與普通的片劑、膠囊和液體製劑相當。對乙醯氨基酚速溶片的吸收率比普通片高，但生物利用率相同。藤黃酚、螺內酯速溶片的生物利用度和患者順應性都得到提高。
開發速溶片
開發速溶片的最大挑戰就是片劑的物理性能和崩解性能都要良好。義大利Eurand公司開發了Ziple ts技術，可適用於水不溶性藥物。研究發現，加入適量的水不溶性無機輔料和泡騰劑後，即使在壓片力和片劑硬度均較低的情況下，速溶片也能同時具有良好的物理性能和崩解性能。水不溶性無機輔料比常用的水溶性糖類或鹽類更能提高片劑的崩解性能。這是因為，主要由水溶性物質組成的片劑溶解的趨勢大於崩解，當片劑外層的水溶性成分溶解後，由於形成了粘稠的溶液，水向片心擴散的速率降低，從而導致崩解時間延長。目前《美國藥典》和《歐洲藥典》都未對速溶片的崩解試驗做出特別的規定，速溶片崩解性的評價方法只能參考分散片和泡騰片的試驗方法。用分散片的試驗方法測試速溶片得出的結果只能粗略地反映速溶片在口中的實際崩解時間。只有在同一系列的製劑和單個製劑的穩定性試驗中，崩解試驗才與體內試驗的數據表現出良好的相關性。同一系列製劑是指製劑的組成成分相同，成分用量的差異不致顯著影響片劑的一般特性。
方法
服用方法
口腔崩解片是指不需用水或只需用少量水，無需咀嚼，片劑置於舌面，遇唾液迅速解或崩後，借吞咽動力，藥物即可入胃起效的片劑。
特性
口腔速崩片可在唾液中在幾秒之內快速溶解，或在口腔內快速崩解。此種新穎劑型對腫瘤患者、兒童、老年、臥床不起和嚴重傷殘病人最適宜。
適於情況
（5）幼兒、老人、臥床體位難變動和缺水條件下患者用藥。
技術要求
2002年5月國家藥審中心對口腔崩解片的技術要求規定如下[2]：
1 應在口腔內迅速崩解，無沙礫感，口感良好，容易吞咽，，對口腔黏膜無刺激性，並訂入質量標準中性狀項
2 建立合適的崩解時限測定方法和限度，並訂入標準
3 對難溶性藥物，應建立合適的溶出度測定方法和限度，並訂入質量標準。
特點
吸收快，生物利用度高
口腔崩解片可影響藥物的溶解速率，特別是對難溶藥物溶解速率的影響，故製成口腔崩解片可提高藥物的生物利用度對小劑量(<60mg=或分子量小的水溶性藥物，如調節pH使藥物在口腔內以非離子形式存在，也可以提高其生物利用度。因此，口腔崩解片適用於需急速起效，且有效濃度與中毒濃度相差較大的藥物，一些戰傷急救藥、非甾體抗炎藥、解痙止吐藥及鎮痛藥等都比較適合製成口腔崩解片；另外一些藥物如血藥濃度長期處於較平穩狀態，則易產生耐藥性，製成口腔崩解片後，則可克服此問題，產生良好的治療效果。
服用方法
口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解或溶解，既可按普通片劑吞服，又可放於水中崩解後送服，還可不需用水吞咽服藥，尤其適用於老人、小兒、吞咽困難的病人及取水不便者服藥提供了方便，如果在製備時採用一定的方法改善製劑的口感，則可大大提高兒童患者的服藥依從性，解決嬰幼兒服藥難的問題。
腸道殘留少，副作用低
如吡羅昔康速溶片比雙氯芬酸和萘普生普通片的胃腸道反應率低。解熱鎮痛藥阿斯匹林、布洛芬速崩片在藥物到達胃腸道之前能迅速崩解並分散成細微的顆粒，造成藥物在胃腸道大面積分布，吸收點增多，從而降低了藥物對胃腸道的局部刺激。
避免肝臟的首過效應
局部治療作用
普通口服固體製劑(片劑、膠囊劑)到達胃底部迅速排空，難以達到胃的靶向效果。含陰離子交換樹脂的口腔崩解片，因其在口腔內溶解，樹脂在胃內分布均勻，10%的藥物在胃內滯留5.5小時，可對幽門螺桿菌進行局部治療。
發展快
由泡騰片至溶液片、分散片、舌下片和頰含片，它們各有優缺點，有待完善。隨著噴霧乾燥技術、固態溶液技術和全粉末直接壓片技術的發展，以及優良輔料的開發，口腔崩解片藉助其獨特的特點而發展迅速，目前國內在藥審中心審評的口腔崩解片已達19個，而且許多研究單位還在大量開發此類品種。
製備方法
冷凍乾燥法 輔料的選擇 凍乾速溶片的處方包括主藥、基質及其他輔料，凍乾後使製劑具有一定的形狀和強度。為了使冷凍乾燥製備的片劑酥鬆多孔，藥物溶液或混懸液中必須保持一定量的氣泡，製備的關鍵首先採取/速凍。其次，可在藥物溶液中加入一種或幾種表面活性劑，表面活性劑有月桂醇硫酸鈉!卵磷脂!吐溫和司盤等。為了使藥物在混懸液中分布均勻，可以加入一定量長鏈高分子物質，如多肽類(加明膠或脫水明膠);多糖類(右旋糖酐、葡聚糖、甘露醇和澱粉等);膠類(加阿拉伯膠、黃原膠、樹膠)，纖維素類、海藻酸鹽類、PVP、聚乙烯醇等，同時也可保持小氣泡。
製備工藝 冷凍乾燥法製備速溶片的原理是將藥物製成混懸液後迅速冷凍成固體，再於真空條件下，從凍結狀態不經液態而直接升華除去水分的一種乾燥方法。冷凍乾燥產物一般都呈結構疏鬆，內富細小空隙，能迅速吸收水溶解"通過加快冷凍速度，可以使有些藥物在重結晶過程中晶體的晶格排列發生改變，使結晶顆粒粒徑減小，增大比表面積，或使有些藥物產生能量較高的亞穩態或無定形態，這兩者都使藥物的溶解度和溶解速度增大。冷凍乾燥的這些特性被用來製備迅速起效的口溶片和速釋片。Wong等[9]選用黃原膠!明膠和甘露醇為基質採用冷凍乾燥技術製備了法莫替丁口溶片。
目前，文獻報導冷凍乾燥工藝製備口溶片藥物有鹽酸苯丙醇胺、奧沙西泮、勞拉西泮、硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、硝苯地平和鹽酸地芬尼多等，製備速溶片的有鹽酸美克洛嗪、沙奧西潘和鹽酸地芬尼多等。Sam等[16]根據冷凍乾燥技術製備了氫氯塞嗪的口腔速溶片，以黃原膠(xanthan gum)、明膠、PEG6000為基質和輔料，黃原膠作為助懸劑，以PVC水泡眼作為成型材料"Wyeth研究了一種新型快速溶解的劑型Zydis， 此劑型能在少量水中或舌上，10s內崩解，主要用於片劑或膠囊吞咽困難的病人。Merck公司[12]用Zydis速溶劑型製備技術，上市了法莫替丁口溶片，商品名為Pep2cidinRapitab，價格與普通製劑相同，國內尚無此類新劑型。
噴霧乾燥工藝 將含有靜電荷的聚合物及增溶劑、膨脹劑等加入乙醇及緩衝液等，以噴霧乾燥的方法製得多孔性顆粒作為片劑的支持骨架，骨架中聚合物所帶的靜電荷與增溶劑和膨脹劑的靜電荷相同。然後加入藥物及粘合劑、填充劑、矯味劑等直接壓片，也可以最後包一層薄膜衣。因此這種技術製成的口腔崩解片遇唾液後，水分可迅速進入片劑內芯，由於顆粒中同性靜電荷的排斥而立即崩解，一般20秒左右。
直接壓片法
作為製備口腔崩解片的一種常用的工藝，多採用具有較強可壓性及崩解性的MCC作為填充劑，再加入崩解性能較強的崩解劑，如CMCNa、交聯PVP、交聯CMSNa、L-HP和處理瓊脂等直接壓片，使片劑在短時間內崩解。
目前口崩片普遍存在物理強度較低、易脆碎的問題，運輸與貯藏不便。為提高口崩片的機械完整性和抗張強度，Sugimoto等用無定形蔗糖和甘露醇為賦形劑，直接壓片製備的口崩片孔隙率高、滲透性好。熱分析和粉末X-射線衍射測定表明，該片劑在貯藏過程中無定形蔗糖發生轉晶，在片劑內形成固體橋（solid bridges）而成為新的內部接觸點（internal contact points），將無定型蔗糖與甘露醇緊密結合在一起，片劑的抗張強度增大。這種轉晶法是有效增強口崩片機械強度的方法。Bi等採用MCC、壓片用乳糖（Tablettose）和CCNa（Ac-di-sol）或赤蘚醇（erythritol）製備口崩片。用效應面圖和等高線圖最佳化得到的口崩片有足夠的抗張強度，且口感良好。
預處理法
為解決口腔崩解片具有砂礫感的問題，可先將藥物以天然或合成的高分子聚合物(明膠、纖維素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等)包裹成微米級小顆粒，以改善藥物的不良味道，加入60%~95%(vPv)的非直接壓片填充劑(如甘露醇、山梨醇等)，再加入泡騰劑、引濕劑、矯味劑等混合30~50分鐘，均勻後加入1.5%~2%潤滑劑，再混合5~10分鐘，壓片。口腔崩解片可在40秒內完全崩解，且硬度和脆碎度合格，口感良好(甘露醇溶解時吸熱，口感清涼)。
閃流(flashflow)技術 fuisz公司使用閃熱(flashheat)及閃切(flash shear)技術，將葡萄糖、蔗糖等載體物質製成棒狀剪下骨架結構，此時載體物質以無定形態存在，而後在結晶引發劑的作用下使剪下骨架和添加助流劑形成流動性好，適於直接壓片的微小顆粒，再以較小的壓片力進行壓片，達到口腔速溶的目的。
其他技術
目前國際上還採用固態溶液技術、冷凍乾燥技術、用於口腔崩解片的研製，固態溶液技術是採用兩種溶劑，用第一種溶劑將載體物質完全溶解，冷凍後加入第二種溶劑，將第一種溶劑置換出來，然後採用適當的方法揮發掉第二種溶劑，獲得高孔隙率的載體骨架，經一定的方法固化後，直接壓片即得。此外也有用濕法制粒後壓片的，但經研究發現濕法制粒方法對崩解時限有著十分顯著的影響，而滾圓制粒法製得的片劑其崩解時間較搖擺式顆粒機製得的顆粒短得多。
濕法制粒壓片法 若主藥流動性差且劑量較大，可選用濕法制粒壓片工藝。製備方法與普通片相同，製得的口崩片崩解時間和溶出度均符合要求。說明採用國內現有設備，運用適宜的輔料和工藝可得到合格的口崩片。Abdelbary等採用親水蠟質材料PEG-6-硬脂酸酯（商品名Superpolystate，PEG-6-stearate，mp33～37℃，HLB 值為 9）為黏合劑制粒壓制口崩片。
Superpolystate不僅可作為黏合劑用於增大口崩片的物理張力，且可在口腔中迅速溶解，有助於口崩片的崩解。
熔融法制粒（melt granulation），即保持制粒溫度（42±2）℃，使其處於熔融狀態作為黏合劑。
文獻用乳糖為賦形劑，水為潤濕劑，採用濕顆粒壓片法（wet compression method）製備口崩片。即將製得的濕顆粒直接壓片，所得的濕片置60℃乾燥3h即得。口崩片室溫放置12h後可進行各種性能的測定。最佳化工藝製得的口崩片抗張強度（tensible strength）大於 0.5MPa，崩解時間小於30s，均符合要求。但由於壓片前濕顆粒中含水量不易控制，壓片過程中易黏沖，操作較困難，因此須進一步研究。
固態溶液技術
此方法主要採用2種溶劑，第一種溶劑將載體物質完全溶解，冷凍後加入第二種溶劑，將第一種溶劑置換出來，然後再採用一定的方法揮發掉第二溶劑，獲得高孔隙率的載體骨架。此技術對溶劑、載體、藥物的選擇十分嚴格，一般要滿足以下條件：藥物、溶劑、載體之間無相互作用。第二溶劑冰點高於第一溶劑。藥物及載體溶於第一溶劑而不溶於第二溶劑。此工藝工業化生產難度較大，成本過高，如果採用有機溶劑，溶劑的殘留及安全問題也不可忽視。
噴霧乾燥工藝 將含有靜電荷的聚合物及增溶劑、膨脹劑等加入乙醇及緩衝液等，以噴霧乾燥的方法製得多孔性顆粒，再加入藥物及其它輔料，以普通壓片技術製備成速溶片，當片劑遇到唾液後，顆粒間由於存在靜電荷而使片劑迅速崩解。
輔料
製備口腔崩解片的關鍵在於尋找合適的輔料，以確保壓力時流動性好、可壓性強、崩解快，此外還要求所製得的片劑口感要好。
常用輔料
:交聯羧甲纖維素鈉(CCNa)、交聯羧甲澱粉鈉(CCMS-Na)、交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、微晶纖維素(MCC)、低取代羧丙基纖維素(L-HPC)以及處理瓊脂(TAG)、明膠、甘露醇、乳糖等輔料。
作者: yuanzhe 發布日期: 2006-05-08
rerro等[7]用水不溶性藥物鞣酸蛋白作模型藥，進行直接壓片，實驗結果表明，CCNa含量為5%~10%，壓片壓力為250~280MPa時，崩解時間僅為十幾秒鐘。若處方中無CCNa，則30min內都不會崩解。林文輝等採用CCNa與CCMS-Na製成的鈣口腔崩解片在45s內即能崩解完全。聚乙烯吡咯烷酮不溶於水，吸濕性強，溶脹性較弱。而PVPP崩解效果好。
CCMS-Na具有良好的吸水性和吸水膨脹性，充分膨脹後體積可增大200~30倍，具有良好的可壓性，常用於直接壓片，可改善片劑的成型性，增加片劑的硬度而不影響其崩解性，用量一般為4%~8%。
處理瓊脂(TAG) 瓊脂常溫下吸水溶脹，但不會轉變為凝膠。Ito[16]等研究發現，常溫下瓊脂吸水膨脹，再乾燥處理，製成的TAG具有良好的崩解性能，將其用於口腔崩解片的製備，取得良好的效果，這是由TAG溶脹作用所決定的。在乾燥溶脹的瓊脂時，水分從瓊脂中蒸發，使形成的TAG記憶體在大量的多孔顆粒。TAG的速崩性就是因為它有大的孔徑和總孔體積，這能使水分快速滲透，加快崩解。
其他輔料
由於口腔崩解片在口腔內迅速崩解成細小的顆粒，因此在製備口腔崩解片時，還需注意口味問題。Bi等[17]用具有良好流動性和可壓性的A-乳糖-水合物聚合物(Tablet2tose，TT)代替A-乳糖製備口腔崩解片取得了較好的效果。為克服口腔崩解片的沙礫感，Koizumi等用甘露醇為填充劑，與樟腦混和壓片後加熱使樟腦升華得到孔隙率達20%~30%的片劑，甘露醇在口中完全溶解，口感很好。用50%的四丁醇(erythritolET)為填充劑，也能基本克服沙感。且ET口感清涼甜爽，且對熱穩定、不吸濕、能增加片劑硬度，對崩解影響很小。目前國內主要使用甘露醇和乳糖作為填充劑，同時作為改善口感的主要輔料。
近年，國外報導了一些新的崩解材料。Kumar等用UICEL作為崩解劑直接壓制口崩片。UICEL是將天然纖維素用不低於5mol/L的氫氧化鈉水溶液處理後由乙醇沉澱製得，結構類似於MCC（AvicelPH-102）。兩者屬於不同類型的纖維素類聚合物，且UICEL的真密度、松密度、敲實密度（tap density）、Carr' s 指數和 Hausner 值更高。所製得的口崩片硬度隨壓力增大成直線增加，而在相同壓力下用後者製得的片劑硬度較大。用這兩種材料在不同壓力分別壓片，結果各種壓力製得的UICEL片均能在15s內崩解，而相同壓力製得的Avicel PH-102 片卻經歷12h 保持完整不崩解。因此，UICEL用作直接壓片的輔料尤適於口崩片。
Yang等報導了一種高效崩解劑——聚丙烯酸超多孔水凝膠微粒[poly（acrylic acid） superporous hydrogel microparticles，SPH]。這種微粒擁有獨特的多孔結構，用作骨架材料可加速口崩片的崩解。S P H 微粒在片劑中以無定形形式存在，在水和pH6.8 磷酸鹽緩衝液中可分別膨脹至原體積的 80倍和50倍。用Kawakita方程評價了該材料粒徑對片劑崩解時間的影響，結果發現SPH微粒的可壓性隨著粒徑的增大明顯增加。用2.5%的SPH 微粒（75～106μm）、63MPa 壓力製得的酮洛芬口崩片抗張強度為（84.4±4.1）N/cm2，崩解時間為（15.0±2.0）s。
所用輔料
CLARITIN REDITABS 棕檬酸，白明膠，甘露醇，薄荷香精
KEMSTRO 阿斯巴坦 交聯聚維酮 甘露醇 微晶纖維素 天然、人工桔味香精 聚乙烯吡咯烷酮
The CLARINEX RediTabs 白明膠 甘露醇 阿斯巴坦 棕檬酸 染色紅
存在問題
1 藥物的劑量問題 由於口腔崩解片除要求崩解迅速以外，還需要其口感好，因而在壓片時要加入大量的優良崩解劑和矯味劑，而製得的片重、片型如太大，則服用不便，故要求藥物的劑量要小。所以用以研製口腔崩解片的藥物要求是高效!低劑量的藥物。
2 藥物的口感問題 因為口腔崩解片在口腔內釋放，因而藥物的苦澀感或刺激性味道較重的則不宜製成該製劑，特別是對於苦味較大的藥物僅僅加芳香劑或矯味劑是不足以改善口感的。將藥物與樹脂混合後製成顆粒以掩蓋藥物苦味或者將藥物採用高分子材料進行微囊化或製成顆粒後以高分子材料包衣，掩味效果良好。
Koizumi 等採用甘露醇為填充劑，與樟腦混合壓片後加熱使樟腦升華，可得到孔隙率為20%～30%的口崩片，口感良好。Bi 等採用 MCC、壓片用乳糖和赤蘚醇製備口崩片，結果證明用50%赤蘚醇時可克服砂礫感，且口感清涼甜爽。Itoh 等先將藥物製成顆粒，以高分子材料Eudragit E-100等包衣後再外包一層糖衣，矯味效果良好。Cima公司先將藥物用高分子材料（纖維素類、丙烯酸聚合物、蠟類等）進行微囊化，然後以不宜直接壓片的糖及糖醇類（如甘露醇、乳糖、蔗糖等）為填充劑，加入適量潤滑劑及其他輔料壓制骨架片也可克服砂礫感。
國內研究者主要使用芳香劑和甜味劑改善口感，也取得了較好的效果，但常有回苦感。龍曉英等採用2%香精、2%氯化鈉和3%阿斯巴甜為矯味劑，製備的布洛芬口崩片口感較好。常用的矯味劑還有麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖和薄荷腦等。
3 製備工藝問題
質量評價
考慮到口崩片服用時口腔運動及唾液分泌量均較少，因此制訂其崩解時限檢查法時應考慮採用不振盪或較少振盪，且介質量較少的方法。
關於崩解時限有如下意見：“崩解時間在1min 以內，介質首選用水，用量應小於2ml，溫度為 37℃，採用靜態方法，另應有粒度控制項目（應小於分散片的710μm）。為確定可行的方法，建議同時設計幾個方法來比較，也要同時做志願者人體適應性實驗，結合口腔具體生理環境通過全面的試驗，考慮重現性、解析度、相關性和可操作性因素，加以研究、制訂並統一”。另外，口崩片的崩解時間受片劑抗張強度影響很大多數片劑硬度較小，故暫未對脆碎度作要求。
志願者口服試驗法是最直接常用的口感測定法。試驗時志願者將口崩片置舌面上或舌下，並開始計時，以片劑完全崩解感覺不到硬核存在為崩解完全。試驗過程中，可允許舌部輕微的運動。
