昂丹司瓊，其化學名為2,3-二氫-9-甲基-3-[(2-甲基咪唑-1-基)甲基]-4(1H)-咔唑酮，為白色或類白色結晶性粉末；無臭、味苦。在甲醇中易溶，在水中路鵝絨，在丙酮中微溶；在0.1ml/L鹽酸溶液中略溶。熔點為175～180℃，熔融時同時分解。臨床上用於預防或治療化療藥物（如順鉑、阿黴素等）和放射治療引起的噁心嘔吐。
基本介紹
- 中文名：昂丹司瓊
- 外文名：Ondansetro
- CAS號：99614-02-5
- 分子式：C18H19N3O
化合物簡介,基本信息,物化性質,安全信息,分子結構數據,合成方法,用途,藥理作用,藥代動力學,適應症,禁忌證,劑型與規格,用法用量,不良反應,注意事項,與其它藥物的相互作用,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：昂丹司瓊
中文別名：昂旦司瓊;恩丹西酮;
英文名稱：Ondansetro;
英文別名：9-Methyl-3-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-2,3-dihydro-1H-carbazol-4(9H)-one；Ondansetron;ONDANSETRONBASE;9-METHYL-3-[(2-METHYL-1H-IMIDAZOLYL)-METHYL]-1,2,3,9-TETRAHYDRO-4H-CARBAZOLE-4-ONE;ONDANSETRON HYDROCHLORIDE DIHYDRATE;ONDANESTRON;ONDANSETRON HCL D6;ONDANSETRON HCL;R(+)-Ondansetron;ONDANSETRON HYDROCHLORIDE;9-METHYL-3-[(2-METHYL-1H-IMIDAZOLYL)METHYL]-1,2,3,9-TETRAHYDRO-4H-CARBAZOLE-4-ONE;9-METHYL-3-(2-METHYL-1H-IMIDAZOLYL)-METHYL-1,2,3,9-TETRAHYDRO-4H-CARBAZOLE-4-ONE;ONDANSETRON FOR LC SYSTEM SUITABILITY, EP STANDARD;ONDANSETRON-D5;
CAS號：99614-02-5
MDL號：MFCD00374371
RTECS號：FE6375500
分子式：C18H19N3O
結構式：
分子量：293.36300
精確質量：293.15300
PSA：39.82000
LogP：3.12850
物化性質
外觀與性狀：白色至黃色晶體
密度：1.27 g/cm3
熔點：231 - 232ºC
沸點：546ºC at 760 mmHg
閃點：284ºC
折射率：1.691
儲存條件：-20ºC
安全信息
海關編碼：2933990090
危險品運輸編碼：UN 2811 6.1/PG 3
WGK Germany：3
危險類別碼：R25
安全說明：S45
RTECS號：FE6375500
危險品標誌：T; Xi
分子結構數據
1、 摩爾折射率：86.75
2、 摩爾體積（cm/mol）：230.1
3、 等張比容（90.2K）：608.7
4、 表面張力（dyne/cm）：48.9
5、 極化率（10-24cm3）：34.39
合成方法
2-溴苯胺和1,3-環己二酮反應，再脫溴化氫環合，生成四氫咔唑衍生物，該衍生物和二甲胺及二聚甲醛反應，接著和碘甲烷反應，最後和2-甲基-1H-咪唑在二甲基甲醯胺中攪拌反應，得到昂丹司瓊。
或者由環己酮和苯肼反應，得四氫咔唑。將其溶於四氫呋喃和水中，在氮氣中滴加2,3,5,6-四氯-1,4-苯醌的四氫呋喃溶液，攪拌得氧化產物。該產物與乙醇、濃鹽酸、多聚甲醛和鹽酸二甲胺，一起回流。處理後再在丙酮中加濃鹽酸攪拌，得到的氨甲基化產物再和2-甲基咪唑反應；接著和碘甲烷及碳酸鉀，在室溫攪拌至固體消失。經處理得到昂丹司瓊。將其溶於丙酮和水的混合液中，加入濃鹽酸反應，可得鹽酸昂丹司瓊二水合物。
也可以由1,2,3,9-四氧-4H-咔唑-4-酮與二甲胺及二聚甲醛反應，再和碘甲烷反應，最後和2-甲基-1H-咪唑在二甲基甲醯胺中反應，得到昂丹司瓊。
用途
該品為一種高度選擇性的5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑，能抑制由化療和放療引起的噁心嘔吐，有高強度和高度的選擇性，能控制小腸及CTZ中受體受刺激而引起的嘔吐。適用於治療由化療和放療引起的噁心嘔吐，也可用於預防和治療手術後引起的噁心嘔吐。
藥理作用
昂丹司瓊為強效、高度選擇性的五羥色胺3（5-HT3）受體拮抗藥，能有效地抑制或緩解由細胞毒性化療藥物和放療引起的噁心嘔吐，其療效優於甲氧氯普氯普胺；對一些強致吐作用的化療藥（如順鉑、環磷醯胺、阿黴素等）引起的嘔吐有迅速而強大的抑制作用，但對暈動病及阿撲嗎啡引起的嘔吐無效。昂丹司瓊確切的作用機制目前尚不完全清楚。一般認為，化療和放療可引起小腸的嗜鉻細胞釋放五羥色胺（5-HT），並通過5-HT3受體引起迷走傳入神經興奮從而導致嘔吐反射，而昂丹司瓊可阻斷這一反射的發生。這一作用比傳統止吐藥物甲氧氯普氯普胺要強100倍。迷走傳入神經的興奮也可引起位於第四腦室的後支區釋放5-HT，這也可以通過中樞機制觸發嘔吐。故昂丹司瓊控制由細胞毒性化療藥和放射治療引起的噁心嘔吐的作用機制可能是由於拮抗外周和中樞的5-HT3受體所致。昂丹司瓊用於手術後的噁心嘔吐的作用機制不詳。同時，昂丹司瓊在止吐劑量下還能增強胃排空，有助於減輕噁心；對中樞神經系統還具有抗焦慮和地西泮作用，有利於抑制嘔吐中樞的興奮。
藥代動力學
昂丹司瓊口服吸收迅速，生物利用度約為60%。單次口服8mg後1.5h血藥濃度達峰值（30ng/ml）。口服後迅速分布到全身各組織，血漿蛋白結合率為70%～76%，表觀分布容積（Vd）為140L，並可經乳汁分泌。藥物經口服與靜脈注射在體內的代謝相似，主要經肝臟代謝，半衰期β相約為3h。代謝產物主要自糞便和尿液中排泄，其中50%以內以原形自尿排出。重複給藥不會改變其藥代動力學。
適應症
1.用於預防和治療由化療和放療引起的噁心嘔吐，特別對抗癌藥順鉑引起的嘔吐效果顯著。
2.有文獻報導也可用於預防和治療手術後引起的噁心嘔吐。
禁忌證
1.有過敏史或對昂丹司瓊過敏者。
2.胃腸道梗阻患者。
3.孕婦、哺乳婦女禁用。
劑型與規格
1.注射劑：4mg（2ml），8mg（4ml）；
2.片劑或膠囊：4mg，8mg。
用法用量
1.（1）治療由化療和放療引起的噁心嘔吐：對可引起中度嘔吐的化療和放療，應在治療前1～2h口服8mg，之後間隔12h口服8mg。為避免治療後24h出現噁心嘔吐，應持續讓患者服藥，每次8mg，每天2次，連服5天。（2）預防或治療手術後嘔吐：於麻醉前1h口服8mg，之後每隔8小時口服8mg，共2次。
2.靜脈注射：治療由化療和放療引起的噁心嘔吐時，對可引起中度嘔吐的化療和放療，應在患者接受治療前，緩慢靜脈注射8mg；對可引起嚴重嘔吐的化療和放療，應在治療前緩慢靜注昂丹司瓊8mg，之後間隔2～4h再緩慢靜注8mg，共2次。上述兩種情況，為避免治療後24h出現噁心嘔吐，均應持續讓患者用藥，每次8mg，每天2次，連用5天。
3.靜脈滴註：（1）治療由化療和放療引起的嚴重嘔吐：將昂丹司瓊加入50～100ml生理鹽水中於化療前靜脈滴注，滴注時間為15min。對可能引起嚴重嘔吐的化療，也可於治療前將昂丹司瓊與20mg地塞米松磷酸磷酸鈉合用靜脈滴注，以增強昂丹司瓊的療效。為避免治療後24h出現噁心嘔吐，應持續讓患者用藥，每次8mg，每天2次，連用5天。（2）預防手術後嘔吐：一般可於麻醉前誘導的同時靜脈滴注4mg。（3）治療手術後嘔吐：可緩慢靜脈滴注4mg進行治療。
不良反應
1.肝功損害：由於昂丹司瓊經肝臟代謝，對中度及高度肝功不良及年老體弱者每天用藥劑量不應超過0.15mg/kg，同時應注意肝功惡化時及時用保肝藥物。
2.大便乾結、腹脹：由於昂丹司瓊抑制腸道蠕動所致，嚴重者症狀可持續5～7天。處理此類情況並不難，注意調整飲食結構，增加運動，適當配合內科藥物如增強胃腸動力藥物即可，一般也可自行緩解。
3.皮疹：在注射周圍皮膚斑疹、皮疹或皮膚出現一過性發紅等反應。
4.頭痛、眩暈、心動過速、胸部不適均少見，均為一過性，不需處理或對症處理即可，靜坐不能、支氣管痙攣、腹瀉、癲癇大發作、低鉀血症等偶見。
5.部分患者可短暫性無症狀的氨基轉移酶升高。
6.曾有即刻過敏反應的報導。
注意事項
1.過敏體質者慎用。
2.少兒、老人及孕婦並非嚴格禁忌，但應控制每天不得超量，應0.15mg/kg。昂丹司瓊對人類懷孕期使用的安全性尚未確定，不推薦早孕期間使用昂丹司瓊。
3.老年人及肝功不良者消除半衰期可延長至5h或更長，亦應控制劑量。
4.對腎臟損害患者，無需調整劑量及用藥次數和用途途徑。
5.藥物超量時不良反應的發生率會增加。
6.昂丹司瓊應30℃以下避光保存。
7.靜注速度須緩慢。
與其它藥物的相互作用
1.與地塞米松或甲氧氯普氯普胺合用，收效更好。
2.昂丹司瓊是通過肝P450酶系統代謝的，因此，凡是能誘導或抑制該酶系都有可能改變其清除率，因而也改變了半衰期。但尚無足夠的資料提出如何調整或有無必要調整劑量。
3.在人體中，卡莫司汀、依託泊苷和順鉑並不影響昂丹司瓊的代謝。
專家點評
1.昂丹司瓊是一種強效的、高度選擇性的5-羥色胺3（5-HT3）受體拮抗劑。化療藥物和緩解治療可引起小腸5-羥色胺釋放，通過（5-HT3）受體引起迷走傳入神經興奮而導致嘔吐反射，昂丹司瓊能阻斷這個反射發生。從而阻止化療和放療引起的噁心、嘔吐症狀。療效優於甲氧氯普氯普胺。具有促進胃動力，加速胃排空的作用，對止吐有利。
2.昂丹司瓊單用有效率在90%左右，對大劑量順鉑者有效率69%～85%，安全有效，目前已為臨床所首選。
3.Ⅰ期臨床試驗在0.01～0.48mg/kg×3次（24h內）的不同劑量下觀察，發現療效與劑量呈平行關係，但劑量高至0.48mg/kg時，不良反應明顯增加，目前一致認為一次最佳用藥劑量為0.15mg/kg。
4.實踐證明，昂丹司瓊在每隔2、4、6、8h，甚至12h給藥一次的止吐效果是相同的，因此每天1次用藥已足夠。要達到最大的、持久的止吐效果，不一定要使血藥濃度一直維持在高水平。過去文獻報導昂丹司瓊需每天多次或一次大劑量（24mg或32mg）套用的觀點已基本廢棄。
5.事實證明，昂丹司瓊與其他5-HT3拮抗劑一樣，其止吐效果優於傳統止吐藥之處是對急性反應的控制，而對遲發性反應的治療，它與傳統的止吐藥一樣，並無優勢。
6.雖然昂丹司瓊止吐效果得到肯定，但仍有9%～30%的病例單用時不足以完全止吐。臨床發現這些病例與該藥用法、劑量、用藥期限等無明顯關係，推測這些病例可能有另外的嘔吐機制或途徑，是否為個體差異或5-HT3受體被阻斷以後，其他受體仍起作用有關。據此，遇到此類問題時，應避免加大該藥劑量或將一種5-HT3受體拮抗劑更換成另一種5-HT3受體拮抗劑，應考慮多種止吐機制不同的藥物聯合套用，而非多種不同種類5-HT3受體拮抗劑的聯合。這樣既能提高止吐效果，又不增加副作用。
7.同等劑量的片劑（或膠囊）和針劑止吐效果沒有差別，其不良反應亦相似，臨床上可視情況酌情選用。
