制粒

為改善粉末流動性而使較細顆粒團聚成粗粉團粒的工藝。 制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態的物料經加工製成具有一定形狀與大小粒狀物的操作。 幾乎所有的固體製劑的製備過程都離不開制粒過程。所製成的顆粒可能是最終產品，如顆粒劑；也可能是中間產品，如片劑。

原理

制粒操作使顆粒具有某種相應的目的性，以保證產品質量和生產的順利進行。如在顆粒劑、膠囊劑中顆粒是產品，制粒的目的不僅僅是為了改善物料的流動性、飛散性、黏附性及有利於計量準確、保護生產環境等，而且必須保證顆粒的形狀大小均勻、外形美觀等。而在片劑生產中顆粒是中間體，不僅要改善流動性以減少片劑的重量差異，而且要保證顆粒的壓縮成型性。制粒方法有多種，制粒方法不同，即使是同樣的處方不僅所得制粒物的形狀、大小、強度不同，而且崩解性、溶解性也不同，從而產生不同的藥效。因此，應根據所需顆粒的特性選擇適宜的制粒方法。

目的

①改善流動性。一般顆粒狀比粉末狀粒徑大，每個粒子周圍可接觸的粒子數目少，因而黏附性、凝集性大為減弱，從而大大改善物料的流動性，物料雖然是固體，但可使其具備與液體一樣定量處理的可能。

②防止各成分的離析。混合物各成分的粒度、密度存在差異時容易出現離析現象，混合後制粒或制粒後混合可有效防止離析。

③防止粉塵飛揚及器壁上的黏附。粉末的粉塵飛揚及黏附性嚴重，制粒後可防止環境污染與原料的損失，有利於GMP的管理。

④調整堆積密度，改善溶解性能。

⑤改善片劑生產中壓力的均勻傳遞。

⑥便於服用，攜帶方便，提高商品價值等。

在醫藥生產中廣泛套用的制粒方法可以分為三大類：濕法制粒、乾法制粒、噴霧制粒，其中濕法制粒套用最為廣泛。此外，還有一種新型制粒法――液相中晶析制粒法。

濕法制粒方法

濕法制粒是在原料粉末中加入粘合液進行制粒的方法。由濕法製成的顆粒經過表面潤濕，因此其表面性質較好，外形美觀，耐磨性較強、壓縮成形性好，在製藥工業生產中套用最為廣泛。

濕法制粒機理：在任何濕法制粒過程中，在粉粒表面均勻潤濕的液體產生粉粒間粘著力，因此，在粉粒間存在的液體量與存在的狀態對製成的顆粒的強度有影響。

當將液體加入到粉粒層中時，液體首先進入到粉粒層內的部分空隙中，與液體相接觸的粉粒（第一粒子）相互粘結、結聚成顆粒（第二粒子）.

多數濕法制粒以液體架橋的粘合作用使分散的粉末結聚在一起形成有一定形狀和大小的顆粒，經乾燥後最終是以固體橋的形式使固結。在製藥生產中常用的從液體架橋到固體橋的過渡有以下三種形式：

（1）部分溶解液的架橋將水溶性藥物制粒時，加入的液體和粉粒接觸，部分和液體接觸的表面溶解使粉粒結聚，並在此後的乾燥過程中，溶解部分固化而形成固體橋。

（2）粘合劑的架橋將水不溶性藥物制粒時，加入粘合劑溶液作架橋液，使粉粒結聚成顆粒，在乾燥過程中，粘合劑溶液中的溶劑大部分除去，剩下的粘合劑成為固體橋。

（3）溶液中藥物溶質的架橋為混合均勻，把某些藥物溶解在液體架橋劑中進行制粒，在乾燥過程中粉粒間有溶質析出成固體橋。

影響因素

（1）粘合劑的選擇：粘合劑的選擇是制粒操作的關鍵。如果選擇不當，不僅影響顆粒質量，甚至根本不能製成顆粒。應根據對藥物粉末的潤濕性、溶解性進行選擇。一般來說，親水性、溶解性適宜的原料粉末的制粒效果較好；但溶解性過高時，在制粒過程中容易出現“軟糖”狀態。為了防止這些現象可以在原料粉末中加入不溶性輔料的粉末或加入對原料溶解性差的液體以緩和其溶解性能。

（2）粘合劑的加入量：粘合劑的加入量對顆粒的粉體性質及收率影響較大，其影響比操作條件更大。因為粘合劑的加入量影響原料粉粒（第一粒子）之間的粘著力。

（3）粘合劑的加入方式：粘合劑可一次加入或分次加入，而且既可以溶液狀態加入，也可呈粉末狀態加入。把粘合劑溶液分批加入或噴霧加入，有利於核粒子的形成，可得到較均勻的粒子。有些文獻報導，粒徑的大小與粘合劑的首次加入量有關，如果操作初期粘合劑的加入量少，製成顆粒的粒度較小。粘合劑的分次加入量與加入時間根據藥物的溶解性等物性來決定。

制粒時間根據對顆粒的要求不同而不同，一般10一20分鐘即可得到球形度較高而且緻密的顆粒。

（4）原料粉末的粒度：原料的粒度越小，越有利於制粒，特別是結晶性的藥品，經粉碎後製成的顆粒與未經粉碎製成的顆粒有很大的差別。大的結晶溶解性差，結合力弱，容易在乾燥過程中從顆粒表面脫落下以致影響粒度分布。

（5）攪拌速度：在物料中加入粘合劑後，開始以中、高速攪拌，制粒後期可用低速攪拌。根據情況也可用同一速度進行到底。攪拌速度大，粒度分布均勻，但平均粒徑有增大的趨勢。速度過大容易使物料粘壁。

（6）攪拌器的形狀：與角度、切割刀的位置等，這些因素對顆粒的粒度、粒密度的影響較大，因為這些因素在制粒過程中影響對顆粒的外加力。

高速攪拌方法

高速攪拌制粒可在一個容器內進行混合、捏合、制粒過程，與傳統的擠壓制粒相比較具有省工序、操作簡單、快速等優點。但從GMP的觀點來看也有它的局限性，需將製成的濕顆粒從攪拌容器中移送到乾燥器中進行乾燥，這些過程增加了藥物與人、物接觸的機會，並在器壁上、攪拌槳葉上粘著的殘留物的處理較費工時，並且可造成顆粒被污染的機會。為了克服高速攪拌制粒機沒有乾燥設施的弱點，最近研製了帶有乾燥功能的攪拌制粒機。即在攪拌制粒機的底部開孔通熱風。物料在攪拌下完成制粒操作之後，從底部孔隙通熱風邊攪拌邊乾燥。

乾法制粒技術

乾法制粒技術可通過滾筒平壓制粒機完成。具一定相對密度的中藥提取液，經噴霧乾燥得到乾浸膏粉，添加一定輔料後，以乾擠制粒機壓成薄片，再粉碎成顆粒。該法所需輔料少，有利於提高顆粒的穩定性、崩解性和溶散性。一般乾浸膏粉加0.5-1倍輔料即可。然而亦應注意，經噴霧乾燥所得乾浸膏引濕性強。因此，套用該法的套用關鍵是尋找適宜的輔料，輔料既要有一定的粘合性，又不易吸潮，如乳糖、預膠化澱粉，甘露醇，水溶性的丙烯酸樹脂及纖維素衍生物等。