氫氯噻嗪

氫氯噻嗪，化學名稱為6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯並噻二嗪-7-磺醯胺-1,1-二氧化物，是一種有機化合物，化學式為C₇H₈ClN₃O₄S₂，是噻嗪類利尿化合物。

國際國內大型賽事中，氫氯噻嗪等利尿劑是重要檢測對象。這種藥品本身不具備興奮作用，但用此類藥物能加大尿液的排出量，可在賽前減輕體重或稀釋尿液中的違禁藥物，因此也被列入禁用目錄之內 。

2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單初步整理參考，氫氯噻嗪在2B類致癌物清單中。

基本介紹

• 中文名：氫氯噻嗪
• 外文名： Hydrochlorothiazide  
• 別名：6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯並噻二嗪-7-磺醯胺-1,1-二氧化物
• 化學式：C7H8ClN3O4S2
• 分子量：297.739
• CAS登錄號：58-93-5
• EINECS登錄號：200-403-3
• 熔點：273 ℃
• 沸點：577 ℃
• 密度：1.693 g/cm
• 外觀：白色結晶性粉末
• 閃點：302.7 ℃
• 安全性描述：S7；S16；S22；S24；S33；S36/37；S45
• 危險性符號：Xi；T；F
• 危險性描述：R22
• 是否納入醫保：是
• 劑型： 口服常釋劑型   
• 藥品類型： 低效利尿藥   

化合物簡介

基本信息

化學式：C₇H₈ClN₃O₄S₂

分子量：297.739

CAS號：58-93-5

EINECS號：200-403-3

理化性質

密度：1.693g/cm

熔點：273°C

沸點：577ºC

閃點：302.7ºC

折射率：1.632

外觀：白色結晶性粉末

溶解性：溶於丙酮、苯、乙醚、氯仿、四氯化碳和乙醇，難溶於水

分子結構數據

摩爾折射率：62.71

摩爾體積（cm/mol）：175.8

等張比容（90.2K）：493.3

表面張力（dyne/cm）：62.8

極化率（10cm）：24.86

計算化學數據

疏水參數計算參考值（XlogP）：無

氫鍵供體數量：3

氫鍵受體數量：7

可旋轉化學鍵數量：1

互變異構體數量：0

拓撲分子極性表面積：135

重原子數量：17

表面電荷：0

複雜度：494

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：0

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1

藥典信息

來源

本品為6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯並噻二嗪-7-磺醯胺-1,1-二氧化物，按乾燥品計算，含C₇H₈ClN₃O₄S₂應為98.0%～102.0%。

性狀

本品為白色結晶性粉末，無臭。

本品在丙酮中溶解，在乙醇中微溶，在水、三氯甲烷或乙醚中不溶，在氫氧化鈉試液中溶解。

鑑別

1、在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

2、取本品50mg，置100mL量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液10mL使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL，置100mL量瓶中，用0.01mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在273nm與323nm波長處有最大吸收，273nm波長處的吸光度與323nm波長處的吸光度比值為5.4～5.7。

3、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集285圖）一致。

檢查

酸鹼度

取本品0.50g，加水25mL，振搖2分鐘，濾過，取續濾液10mL，加0.01mol/L氫氧化鈉溶液0.2mL與甲基紅指示液0.15mL，溶液應顯黃色。再加0.01mol/L鹽酸溶液0.4mL，溶液應呈紅色。

氯化物

取本品1.0g，加水20mL，振搖，濾過，分取濾液10mL，依法檢查（通則0801），與標準氯化鈉溶液5.0mL製成的對照液比較，不得更濃（0.01%）。

有關物質

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品約15mg，加有機相[甲醇-乙腈（1:1）]2.5mL溶解後，用水相[0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至3.2）]稀釋至10mL，搖勻。

對照溶液：精密量取供試品溶液適量，用混合溶劑[有機相水相（1:3）]定量稀釋製成每1mL中含7.5µg的溶液。

系統適用性溶液：取氫氯噻嗪與氯噻嗪對照品各約15mg，置同一100mL量瓶中，加有機相25mL溶解，用水相稀釋至刻度，搖勻，量取適量，加混合溶劑稀釋製成每1mL中各約含7.5µg的溶液。

色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以水相-甲醇-四氫呋喃（94:5:1）為流動相A，以水相-甲醇-四氫呋喃（50:50:5）為流動相B，流速為每分鐘1.0mL，按下表進行梯度洗脫，檢測波長為224nm，進樣體積10µL。

時間（分鐘）	流動相A（%）	流動相B（%）
0	100	0
22.5	55	45
45	55	45
52.5	100	0
75	100	0

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，氫氯噻嗪峰與氯噻嗪峰的分離度應大於2.5。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的2倍（1.0%），小於對照溶液主峰面積0.1倍（0.05%）的峰忽略不計。

殘留溶劑

照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

內標溶液：取異丙醇適量，用水定量稀釋製成每1mL約含0.2mg的溶液。

供試品溶液：取本品約0.25g，精密稱定，置20mL頂空瓶中，加N,N-二甲基甲醯胺2mL，振搖使溶解，精密加內標溶液1mL，用水稀釋至10mL，密封，搖勻。

對照品溶液：分別取甲醇與乙醇，精密稱定，用水定量稀釋製成每1mL含甲醇、乙醇分別約為0.15mg與0.25mg的溶液，精密量取5mL，置20mL頂空瓶中，加N,N-二甲基甲醯胺2mL，精密加內標溶液1mL，用水稀釋至10mL，密封。

色譜條件：以6%氰丙基-94%甲基聚矽氧烷（或極性相近）為固定液，起始溫度為40°C，維持8分鐘後，以每分鐘45°C的速率升溫至200℃，維持3分鐘，進樣口溫度為200℃，檢測器溫度為250℃，頂空瓶平衡溫度為80°C，平衡時間為30分鐘。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中，甲醇峰與乙醇峰的分離度應符合要求。

測定法：取供試品溶液與對照品溶液分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度：按內標法以峰面積比值計算，甲醇與乙醇的殘留量均應符合規定。

乾燥失重

取本品，在105°C乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（通則0831）。

熾灼殘渣

不得過0.1%（通則0841）。

重金屬

取本品1.0g，加氫氧化鈉試液7mL溶解後，用水稀釋至25mL，依法檢查（通則0821第三法），含重金屬不得過百萬分之十五。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液

取本品約20mg，精密稱定，置100mL量瓶中，加甲醇-乙腈（1:1）5mL，振搖使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取適量，用流動相定量稀釋製成每1mL中約含50µg的溶液。

對照品溶液

取氫氯噻嗪對照品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1mL中約含50µg的溶液。

系統適用性溶液

取氫氯噻嗪與氯噻嗪對照品，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中各含0.05mg的溶液。

色譜條件

用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以0.1mol/L磷酸二氫鈉-乙睛（9:1）（用磷酸調節pH值至3.0±0.1）為流動相，檢測波長為271nm，流速為每分鐘1.5mL，柱溫30℃，進樣體積10µL。

系統適用性要求

系統適用性溶液色譜圖中，氫氯噻嗪與氯噻嗪峰的分離度應大於2.0。

測定法

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。

類別

利尿藥，抗高血壓藥。

貯藏

遮光，密封保存。

製劑

氫氯噻嗪片。

藥品簡介

藥理毒理

對水、電解質排泄的影響

1、利尿作用，尿鈉、鉀、氯、磷和鎂等離子排泄增加，而對尿鈣排泄減少。本類藥物作用機制主要抑制遠端小管前段和近端小管（作用較輕）對氯化鈉的重吸收，從而增加遠端小管和集合管的Na-K交換，K分泌增多。其作用機制尚未完全明了。本類藥物都能不同程度地抑制碳酸酐酶活性，故能解釋其對近端小管的作用。本類藥還能抑制磷酸二酯酶活性，減少腎小管對脂肪酸的攝取和線粒體氧耗，從而抑制腎小管對Na、Cl的主動重吸收。

2、降壓作用。除利尿排鈉作用外，可能還有腎外作用機制參與降壓，可能是增加胃腸道對Na的排泄。

對腎血流動力學和腎小球濾過功能的影響

由於腎小管對水、Na重吸收減少，腎小管內壓力升高，以及流經遠曲小管的水和Na增多，刺激緻密斑通過管-球反射，使腎內腎素、血管緊張素分泌增加，引起腎血管收縮，腎血流量下降，腎小球進球和出球小動脈收縮，腎小球濾過率也下降。腎血流量和腎小球濾過率下降，以及對亨氏袢無作用，是本類藥物利尿作用遠不如袢利尿藥的主要原因。

藥代動力學

口服吸收迅速但不完全，生物利用度為60%～80%，進食能增加吸收量，可能與藥物在小腸的滯留時間延長有關。口服2小時後產生利尿作用，達峰時間為4小時，3～6小時後產生降壓作用，作用持續時間為6～ 12小時。本藥部分與血漿蛋白結合，蛋白結合率為40%，另部分進入紅細胞、胎盤內。

本藥吸收後消除相開始階段血藥濃度下降較快，以後血藥濃度下降明顯減慢，可能是由於後階段藥物進入紅細胞內有關。主要以原形由尿排泄。本品半衰期t_1/2為15小時，充血性心力衰竭、腎功能受損者延長。本品50%～70%以原形由尿液排出，也可經乳汁分泌。

適應症

1、水腫性疾病 ：排泄體內過多的鈉和水，減少細胞外液容量，消除水腫。常見的包括充血性心力衰竭、肝硬化腹水、腎病綜合症、急慢性腎炎水腫、慢性腎功能衰竭早期、腎上腺皮質激素和雌激素治療所致的鈉、水瀦留。

2、高血壓 ：可單獨或與其他降壓藥聯合套用，主要用於治療原發性高血壓。

3、中樞性或腎性尿崩症。

4、腎石症 ：主要用於預防含鈣鹽成分形成的結石。

5、也可用於解除泌尿系感染引起的尿頻、尿急、尿痛症狀。

用法用量

1、成人常用量：口服。

（1）治療水腫性疾病，每次 25~50mg，每日1~2次，或隔日治療，或每周連服3~5日。

（2）治療高血壓，每日25~100mg，分1~2次服用，並按降壓效果調整劑量。

2、小兒常用量：口服。每日按體重1~2mg/kg或按體表面積30~60mg/m，分1~2次服用，並按療效調整劑量。小於6個月的嬰兒劑量可達每日3mg/kg。

不良反應

內分泌代謝

1、水、電解質紊亂較常見，表現為口乾、噁心、嘔吐和極度疲乏無力、肌肉痙攣、肌痛、腱反射消失等。

2、高血糖症。本品可使糖耐量降低，血糖、尿糖升高，可能與抑制胰島素釋放有關。一般患者停藥即可恢復，但糖尿病患者病情可加重。

3、高尿酸血症。本品能幹擾腎小管排泄尿酸，少數可誘發痛風發作。由於通常無關節疼痛，故而高尿酸血症容易被忽視。停藥後即可恢復。

4、長期用藥可致血膽固醇、三醯甘油、低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白水平升高，高密度脂蛋白降低，有促進動脈粥樣硬化的可能。

心血管系統

由於利尿而引起器官血流量減少，常會頭暈。老年人可有局部缺血，如腸系膜梗死或瞬間腦缺血。少見直立性低血壓。

血液系統

較少出現溶血性貧血、再生障礙性貧血、血小板減少、骨髓發育不良及粒細胞減少或增加症等。

過敏反應

可見皮疹、蕁麻疹和光敏性皮炎等，後者症狀可表現為慢性光敏狀態，停藥後仍會持續半年。這種光敏反應與磺胺類或吩噻嗪類藥物有交叉反應。

其他不良反應

膽囊炎、胰腺炎、性功能減退、光敏感、色覺障礙等較為罕見。長期套用本品可出現乏力、倦怠、眩暈、食慾缺乏、噁心、嘔吐、腹瀉及血壓降低等症狀，減量或調節電解質失衡後症狀即可消失。

注意事項

1、交叉過敏：與磺胺類藥物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制劑有交叉反應。

2、對診斷的干擾：可致糖耐量降低、血糖、尿糖、血膽紅素、血鈣、血尿酸、血膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白濃度升高，血鎂、鉀、鈉及尿鈣降低。

3、下列情況慎用：

（1）無尿或嚴重腎功能減退者，因本類藥效果差，套用大劑量時可致藥物蓄積，毒性增加；

（2）糖尿病；

（3）高尿酸血症或有痛風病史者；

（4）嚴重肝功能損害者，水、電解質紊亂可誘發肝昏迷；

（5）高鈣血症；

（6）低鉀血症；

（7）紅斑狼瘡，可加重病情或誘發活動；

（8）胰腺炎；

（9）交感神經切除者（降壓作用加強）；

（10）有黃疸的嬰兒。

4、隨訪檢查：

（1）血電解質；

（2）血糖；

（3）血尿酸；

（4）血肌酶，尿素氮；

（5）血壓。

5、應從最小有效劑量開始用藥，以減少副作用的發生，減少反射性腎素和醛固酮分泌。

6、有低鉀血症傾向的患者，應酌情補鉀或與保鉀利尿藥合用。

7、孕婦及哺乳期婦女用藥

（1）能通過胎盤屏障。對高血壓綜合徵無預防作用。故孕婦使用應慎重。

（2）哺乳期婦女不宜服用。

藥物相互作用

1、腎上腺皮質激素、促腎上腺皮質激素、雌激素、兩性黴素B（靜脈用藥），能降低本藥的利尿作用，增加發生電解質紊亂的機會，尤其是低鉀血症。

2、非甾體類消炎鎮痛藥尤其是吲哚美辛，能降低本藥的利尿作用，與前者抑制前列腺素合成有關。

3、與擬交感胺類藥物合用，利尿作用減弱。

4、考來烯胺（消膽胺）能減少胃腸道對本藥的吸收，故應在口服考來烯胺1小時前或4小時後服用本藥。

5、與多巴胺合用，利尿作用加強。

6、與降壓藥合用時，利尿降壓作用均加強。

7、與抗痛風藥合用時，後者應調整劑量。

8、使抗凝藥作用減弱，主要是由於利尿後機體血漿容量下降，血中凝血因子水平升高，加上利尿使肝臟血液供應改善，合成凝血因子增多。

9、降低降糖藥的作用。

10、洋地黃類藥物、胺碘酮等與本藥合用時，應慎防因低鉀血症引起的副作用。

11、與鋰製劑合用，因本藥可減少腎臟對鋰的清除，增加鋰的腎毒性。

12、烏洛托品與本藥合用，其轉化為甲醛受抑制，療效下降。

13、增強非去極化肌松藥的作用，與血鉀下降有關。

14、與碳酸氫鈉合用，發生低氯性鹼中毒機會增加。

藥物過量

應儘早洗胃，給予支持、對症處理，並密切隨訪血壓、電解質和腎功能。

中毒

氫氯噻嗪（雙氫克尿噻、雙氫氯噻嗪）抑制腎小管髓袢升支皮質部對鈉、氯離子的再吸收，促進氯、鈉、鉀離子的排泄，而產生利尿作用。主要用於治療各種原因所致水腫，如心、肝、腎等疾病所致的水腫和腹水及高血壓等。口服吸收迅速而完全，半衰期10h左右，以原形由腎臟排泄，24h排出70%。小鼠LD₅₀口服為>800mg/kg，靜脈為590mg/kg；大鼠LD₅₀口服> 2750mg/kg。常用量口服：治療水腫每次25～50mg，1～2/d；治療高血壓50～75mg/d，分早晚2次服。主要影響水鹽代謝，導致低血鉀症及過敏反應等。

臨床表現

不良反應表現如下：

1、中樞神經系統

如疲倦、眩暈、頭昏、衰弱、無力、感覺異常、腱反射消失、精神錯亂、譫妄、驚厥、休克、昏迷等。

22、消化系統

口乾、口渴、噁心、嘔吐、厭食、氣脹、腹瀉、急生胰腺炎、黃疸膽汁淤積性肝炎，有肝硬化病人可誘發肝性腦病。

3、循環系統

心悸、直立性低血壓，低血鉀所致心律失常。

4、血液系統

粒細胞缺乏症、白細胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血、溶血性貧血。

5、代謝異常

長期服用可致低鈉血症、低氯血症和低鉀血症及高尿酸血症（誘發急性痛風）、高血糖、尿糖、一過性高脂血症，偶見高鈣血症。

6、其他

過敏反應，如皮疹、瘙癢、光敏性皮炎、急性腎炎等，視物模糊、黃視、 肌痙攣、急性肺水腫和間質水性肺炎。部分病人有腎絞痛伴血尿、結晶尿。

治療

氫氯噻嗪中毒的治療要點為：

1、誤服大劑量中毒者應立即進行催吐、洗胃。

2、補鉀，根據測定的血鉀值適當靜滴補鉀。

3、適當補充液體，糾正水和電解質紊亂。

4、其他：對症治療。

物質毒性

文獻、期刊報導的毒性作用試驗數據

編號	毒性類型	測試方法	測試對象	使用劑量	毒性作用
1	急性毒性	口服	成年女性	34884 μg/kg/30D-I	行為毒性——運動行為發生變化（具體情況具體分析） 血液毒性——血清成分發生變化 （如TP、膽紅素、膽固醇） 營養和代謝系統毒性——鉀濃度發生變化
2	急性毒性	口服	成年男性	75 mg/kg/30W-I	行為毒性——運動行為發生變化（具體情況具體分析） 行為毒性——肌肉無力 胃腸道毒性——其他變化
3	急性毒性	口服	成年女性	500 μg/kg	肺部、胸部或者呼吸毒性——急性肺水腫 肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
4	急性毒性	口服	成年女性	500 μg/kg	營養和代謝系統毒性——體溫升高
5	急性毒性	口服	成年女性	2500 μg/kg/5D-I	行為毒性——昏迷 營養和代謝系統毒性——其他變化
6	急性毒性	口服	成年男性	12857 μg/kg/9D-I	行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響 胃腸道毒性——噁心、嘔吐 營養和代謝系統毒性——其他變化
7	急性毒性	口服	成年女性	500 μg/kg	血管毒性——血壓調節能力下降 肺部、胸部或者呼吸毒性——急性肺水腫 肺部、胸部或者呼吸毒性——紫紺
8	急性毒性	口服	成年女性	2 mg/kg/12H-I	營養和代謝系統毒性——鈉濃度發生變化 營養和代謝系統毒性——氯濃度變化
9	急性毒性	口服	成年女性	500 μg/kg	肺部、胸部或者呼吸毒性——急性肺水腫 胃腸道毒性——噁心、嘔吐
10	急性毒性	口服	成年女性	250 μg/kg	心臟毒性——心率增加，血壓沒有下降 血管毒性——休克 肺部、胸部或者呼吸毒性——急性肺水腫
11	急性毒性	口服	大鼠	2750 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
12	急性毒性	腹腔注射	大鼠	234 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
13	急性毒性	皮下注射	大鼠	1270 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
14	急性毒性	靜脈注射	大鼠	990 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
15	急性毒性	口服	小鼠	1175 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
16	急性毒性	腹腔注射	小鼠	578 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
17	急性毒性	皮下注射	小鼠	1470 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
18	急性毒性	靜脈注射	小鼠	590 mg/kg	周圍神經毒性—— 痙攣性癱瘓或感覺無變化 行為毒性——驚厥或癲癇發作閾值受到影響 肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
19	急性毒性	未報告	小鼠	1100 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
20	急性毒性	靜脈注射	狗	250 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
21	急性毒性	靜脈注射	兔	461 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
22	慢性毒性	口服	大鼠	18540 mg/kg/60D-I	大腦毒性——血液循環發生變化 （如出血或血栓） 肝毒性——其他變化 腎、輸尿管和膀胱毒性——腎小管發生變化 （包括急性腎功能衰竭，急性腎小管壞死）
23	慢性毒性	口服	大鼠	499 mg/kg/26	血液毒性——其他變化 生化毒性——抑制轉氨酶活性、改變了轉氨酶空間結構 慢性病相關毒性——卵巢重量變化
24	慢性毒性	口服	大鼠	30 mg/kg/30D-C	腎、輸尿管和膀胱毒性——出現血尿 血液毒性——白細胞計數發生變化 慢性病相關毒性——死亡
25	慢性毒性	口服	大鼠	4550 mg/kg/13W-I	肝毒性——肝重量發生變化 腎、輸尿管和膀胱毒性——其他變化 營養和代謝系統毒性——體重下降或體重增加速率下降
26	慢性毒性	口服	小鼠	273 mg/kg/13W-I	腎、輸尿管和膀胱毒性——腎小管發生變化 （包括急性腎功能衰竭，急性腎小管壞死） 慢性病相關毒性——死亡
27	突變毒性		大腸桿菌	5 mg/L
28	突變毒性		構巢麴黴	1 gm/L
29	突變毒性		小鼠淋巴細胞	500 mg/L
30	突變毒性		倉鼠肺	500 mg/L/48H
31	突變毒性		倉鼠卵巢	43 mg/L
32	致癌性	口服	小鼠	309 mg/kg/2Y-C	致癌性——可能致癌（根據RTECS標準） 肝毒性——腫瘤
33	生殖毒性	口服	大鼠	10 mg/kg，雌性受孕 6-15 天后	生殖毒性——影響母體

安全信息

安全術語

S7：Keep container tightly closed.

保存在嚴格密閉容器中。

S16：Keep away from sources of ignition - No smoking.

遠離火源，禁止吸菸。

S22：Do not breathe dust.

不要吸入粉塵。

S24：Avoid contact with skin.

避免皮膚接觸。

S33：Take precautionary measures against static discharges.

對靜電採取預防措施。

S36/37：Wear suitable protective clothing and gloves.

穿戴適當的防護服和手套。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

發生事故時或感覺不適時，立即求醫（可能時出示標籤）。

風險術語

R22：Harmful if swallowed.

吞食是有害的。