吩噻嗪類

吩噻嗪類藥物結構：吩噻嗪類藥物為吩噻嗪的衍生物，具有硫氮雜蒽母核，抗精神病藥物。

吩噻嗪類抗精神病藥物是在20世紀40年代研究吩噻嗪類抗組胺藥異丙嗪（Prometha-zine）的構效關係時發現的，將異丙嗪側鏈的異丙基用直鏈的丙基替代，抗組織胺作用減弱，而產生抗精神病的作用。如果2位以氯取代，則抗過敏作用消失，抗精神病作用增強，得到第一個吩噻嗪類抗精神病藥物氯丙嗪（Chlorpromazine），後續又開發了幾十個各具特色的吩噻嗪類抗精神病藥。其中氯丙嗪、奮乃靜（Perphenazine）及癸氟奮乃靜（Fluphenazine Decanoate）三個是國家基本藥物。

分類

按側鏈結構不同，又可分為三類：①脂肪族（例如氯丙嗪Chlorpromazine）；②哌啶類（如甲硫噠嗪）；③哌嗪類（如奮乃靜Perphenazine、氟奮乃靜、三氟拉嗪）。

基本性質

氯丙嗪及其他該類藥物具有的吩噻嗪母核，環中的S和N都是很好的電子給予體，所以特別容易被氧化。

氯丙嗪在空氣或日光中放置，漸變為紅棕色。氧化產物非常複雜，大約有十幾種，最初的氧化產物是醌式化合物。日光及重金屬離子對其氧化有催化作用。遇氧化劑則被破壞。因此注射液中需加入對氫醌、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑，以阻止氧化變色。

體內代謝

吩噻嗪類藥物在體內的代謝過程是非常複雜的，產物至少在幾十種以上。代謝主要受CYP450酶的催化在肝臟進行。

代謝過程主要是氧化，其中5位S氧化，生成亞碸及其進一步氧化產物碸，兩者均是無活性的代謝物。苯環的氧化以7位酚羥基為主，7-羥繳丙嗪為活性代謝物。還有一些3-羥氯丙嗪、8-羥氯丙嗪產物。這些羥基氧化物可進一步與葡萄糖醛酸結合，或生成硫酸酯，排出體外。羥基氧化物可在體內烷基化，生成相應位置的甲氧基氯丙嗪。另一條代謝途徑是10位N或側鏈N的脫烷基反應，前者的產物是單脫甲基氯丙嗪，後者的產物是雙脫甲基氯丙嗪。這兩種代謝物在體內均可以與多巴胺D₂受體作用，故為活性代謝物。

含量測定

非水溶液滴定法

吩噻嗪類藥物母核上氮原子的鹼性極弱，不能被滴定，側鏈上脂氨基鹼性較強，可以用非水溶液滴定法滴定。一般用冰醋酸或醋酐為溶劑，用高氯酸滴定液滴定，由於為鹽酸鹽，所以滴定前應加入一定量醋酸汞試液，使生成難離解的氯氣化汞，將鹽酸鹽轉化為醋酸鹽，再進行滴定。鹽酸異丙嗪用冰醋酸作溶劑，每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於32.09mg的C₁₇H₂₀N_2SŸHCl，鹽酸氯丙嗪採用醋酐作溶劑，橙黃Ⅳ作指示劑，用高氯酸滴定液滴定。

紫外分光光度法

本類藥物的製劑（如片劑、注射劑）由於輔料有干擾，不能採用非水溶液滴定法滴定，所有一般用紫外分光光度法測定含量。兩個藥物的注射劑均加有維生素C作用抗氧化劑，維生素C在243nm處有最大吸收，若在249nm處測定藥物含量，則維生素C有干擾。所以鹽酸氯丙嗪和鹽酸異丙嗪注射液分別在第三個吸收峰，即306nm和299nm的波長處測定，雖然吸收係數略低，但避開了抗氧化劑維生素C的干擾。

構效關係

（一）苯環上取代基的影響

吩噻嗪苯環上取代基的位置和性質對抗精神病活性及強度都有密切關係。1、3和4位有取代基時活性均會降低，只有2位引入吸電子基團可增強活性。當氯丙嗪的2位氯被吸電子作用更強的氟甲基取代時，抗精神病活性增強，如三氟丙嗪抗精神病活性為氯丙嗪的4倍。2位取代基增強抗精神病的作用強度與其吸電子性能成正比，對活性大小的影響是CF₃>Cl>COCH₃>H>OH。2位乙醯基取代可降低藥物的毒性和副作用，乙醯丙嗪雖然作用弱於氯丙嗪，但毒性亦較低，2位乙醯基取代的乙醯奮乃靜，帕金森副作用比奮乃靜低。

（二）苯環2位以硫取代，可降低錐體外系副作用

當2位為硫原予取代時，鎮靜作用增強，而錐體外系副作用減輕。錐體外系副作用是抗精神病藥物最常見的一種副作用，發生率約為25%-60%。副作用產生的原因主要是阻斷了運動神經的多巴胺受體。硫利達嗪的錐體外系副作用很弱，主要用於治療精神分裂症，此外還具有較強的降血壓作用。2位含S取代基的結構還有硫乙拉嗪、哌泊噻嗪等，對慢性精神病人有明顯的改善作用。

（三）吩噻嗪10位氮原子上的取代基對活性的影響

側鏈末端的取代基為含N的鹼性基閉，由於鹼性基團與受體中一個狹窄的凹槽相匹配，取代縫的寬度對活性的影響很大。鹼性基團常為叔胺，可為脂肪叔胺基，如二甲氨基，也可為氮雜環，常用哌啶基或哌嗪基。以哌嗪取代的側鏈作用最強，以羥乙基哌嗪取代的奮乃靜、氟奮乃靜，以甲基哌嗪取代的三氟拉嗪的活性都要比氯丙嗪強十幾倍到幾十倍。若以哌啶衍生物取代，也得到療效較好的藥物如硫利達嗪、哌泊噻嗪。側鏈的結構還與副作用有一定關係，側鏈為脂肪胺，如氯丙嗪具有中等錐體外系副作用；側鏈為哌啶，如硫利達嗪嗪錐體外系副作用較小。

（四）吩噻嗪10位氮原子到側鏈氮原子的距離對活性的影響

當10位N原子與側鏈鹼性胺基之間相隔3個直鏈碳原子時作用最強，是吩噻嗪類抗精神病藥的基本結構，碳鏈延長或縮短，或出現分支，都將導致抗精神病作用的減弱或消失。

（五）修飾成前藥可延長作用時間

氟奮乃靜的作用強，但作用時間只能維持一天，利用其側鏈上的伯醇基，製備長鏈脂肪酸酯類的前藥，前藥在注射部位貯存並緩慢釋放出氟奮乃靜，可使藥物維持作用時間延長。如庚氟奮乃靜及癸氟奮乃靜，前者注射一次可維持作用1-2周，後者可維持作用2-3周。這種前藥的修飾方法還適用於其他N上有羥乙基哌嗪取代的抗精神病藥物，脂肪酸的碳鏈越長，作用時間越長，如棕櫚哌泊噻嗪長達每月注射一次。

（六）吩噻嗪三環用各種生物由子等排體替代時，也具有治療精神病作用，由此發展了硫雜蒽類的抗精神病藥物及其他三環類的抗抑鬱藥。

代表藥物

鹽酸氯丙嗪

化學名為3-（2-氯-10H-吩噻嗪-10-基）-N，N-二甲基-丙烷-1-胺鹽酸鹽[3-（2-chloro-10H-phenothazine-10-yl）-N，N-dimethyl-propan-1-amine hydrochloride]，又名冬眠靈。使用吩噻嗪類藥物後，在日光作用下可引起氧化反應，有一些病人在日光強烈照射下會發生嚴重的光化毒反應。如氯丙嗪遇光會分解，生成自由基，並進一步發生各種氧化反應，自由基與體內一些蛋白質作用時，發生過敏反應。故一些病人在服用藥物後，在日光照射下皮膚會產生紅疹，稱為光毒化過敏反應。這是氯丙嗪及其他吩噻嗪藥物的毒副作用之一。服用氯丙嗪後應儘量減少戶外活動，避免日光照射。

吩噻嗪類藥物的合成一般是以鄰氯苯甲酸為原料，經Ullmann反應，製得2位相應取代的二苯胺，與鐵粉加熱脫去羧基，在碘的催化下與硫環合，形成三環吩噻嗪母核，再於鹼性縮合劑催化下與相應的鹵代側鏈縮合得到。

鹽酸氯丙嗪的2位為氯取代，故以間氯苯胺為原料與鄰氯苯甲酸製得2-羧基-3-氯-二苯胺。用硫環合時，生成少量4-氯吩噻嗪，該化合物在氯苯中溶解度大，可用氯苯作溶劑，2-氯吩噻嗪析出結晶，而4-氯吩噻嗪留在母液中。以1-氯-3-二甲氨基丙烷為側鏈縮合得到氯丙嗪後，用飽和鹽酸醇溶液成鹽得到鹽酸氯丙嗪。

氯丙嗪的作用機制是通過阻斷腦內多巴胺受體，產生抗精神病作用。但它的副作用也與此機制有關，主要是帕金森綜合徵，不能靜坐，或運動障礙。臨床用於治療精神分裂症和躁狂症，亦用於鎮吐，強化麻醉及人工冬眠等。氯丙嗪可抑制腦幹網狀結構的上行激活系統，故還有很強的鎮靜作用。氯丙嗪也可以影響延腦的嘔吐中樞活動，故有抑制嘔吐的作用。

奮乃靜

化學名為2-[4-[3-（2-氯-10H-吩噻嗪-10-基）丙基]哌嗪-1-基]乙醇{2-[4-[3-（2-chloro-10H-phenothiazin-10-yl）propyl]piperazin-1-yl]ethanol}。奮乃靜的結構中含有吩噻嗪環，對光敏感，易被氧化，在空氣或日光中放置，會氧化逐漸變為紅棕色。本品的水溶液中加人氧化劑濃硫酸，呈品紅色，加熱顏色變深。本品溶於稀鹽酸，加熱到80℃，加過氧化氫數滴，藥物被氧化呈深紅色，放置後，紅色逐漸褪去。奮乃靜具有安定作用，抗精神病作用比氯丙嗪強6-8倍。用於治療慢性精神分裂症、躁狂症、焦慮症及精神失常等，亦有鎮吐作用。可產生嚴重的錐體外系副作用。