甲氨蝶呤

甲氨蝶呤，是一種有機化合物，化學式為C₂₀H₂₂N₈O₅，主要用作抗葉酸類抗腫瘤藥，通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙腫瘤細胞的合成，而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖。

2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單初步整理參考，甲氨蝶呤在3類致癌物清單中。

基本介紹

• 藥品名稱：甲氨蝶呤 
• 外文名：Methotrexate 
• 是否處方藥：是
• 主要適用症：絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、各類急性白血病
• 劑型：口服常釋劑型、注射劑 
• 運動員慎用：是
• 是否納入醫保：是
• 藥品類型： 抗代謝藥、葉酸類似物、細胞毒藥物   
• 用法用量：成人口服2.5mg～10mg/日
• 化學式：C20H22N8O5
• 分子量：454.439
• 外觀：黃色結晶性粉末
• CAS登錄號：59-05-2
• EINECS登錄號：200-413-8
• 熔點：195 ℃
• 閃點：11 ℃
• 沸點：561.26 ℃
• 密度：1.41 g/cm
• 安全性描述：S26；S36/37；S45；S53
• 危險性符號：T
• 危險性描述：R25；R36/38；R61
• UN危險貨物編號：2811

化合物簡介

基本信息

化學式：C₂₀H₂₂N₈O₅

分子量：454.439

CAS號：59-05-2

EINECS號：200-413-8

理化性質

熔點：195℃

沸點：561.26℃

閃點：11℃

密度：1.41g/cm

折射率：1.691

外觀：黃色結晶性粉末

溶解性：易溶於稀鹼、酸或鹼金屬的碳酸鹽溶液，微溶於稀鹽酸，幾乎不溶於水、乙醇、氯仿、乙醚

分子性質數據

摩爾折射率：118.97

摩爾體積（cm/mol）：295.6

等張比容（90.2K）：926.7

表面張力（dyne/cm）：96.4

極化率（10 cm ）：47.16

計算化學數據

計疏水參數計算參考值（XlogP）：-1.8

氫鍵供體數量：5

氫鍵受體數量：12

可旋轉化學鍵數量：9

互變異構體數量：24

拓撲分子極性表面積（TPSA）：211

重原子數量：33

表面電荷：0

複雜度：704

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：1

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1

藥品簡介

藥理毒理

四氫葉酸是在體內合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，本品作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉移作用受阻，導致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質合成的作用則較弱，本品主要作用於細胞周期的S期，屬細胞周期特異性藥物，對G1/S期的細胞也有延緩作用，對G1期細胞的作用較弱。

藥代動力學

用量小於30mg/m時，口服吸收良好，1小時～5小時血藥濃度達最高峰。部分經肝細胞代謝轉化為谷氨酸鹽，另有部分通過胃腸道細菌代謝。主要經腎（約40～90%）排泄，大多以原形藥排出體外；小於10%的藥物通過膽汁排泄，t_1/2α為1小時；t_1/2β為二室型：初期為2～3小時；終末期為8～10小時。少量甲氨蝶呤及其代謝產物可以結合型形式貯存於腎臟和肝臟等組織中長達數月，在有胸腔或腹腔積液情況下，本品的清除速度明顯減緩。清除率個體差別極大，老年患者更甚。

適應症

1、全身用藥治療絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、各類急性白血病、乳腺癌、肺癌、頭頸部癌、消化道癌、宮頸癌及惡性淋巴瘤等。

2、動脈插管灌注對頭頸部癌和肝癌有較好療效。

3、大劑量甲氨蝶呤輔以甲醯四氫葉酸鈣救援（HDMTX-CFR療法），作為骨肉瘤、軟組織肉瘤、惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、乳腺癌、卵巢癌、小細胞肺癌等術後輔助化療或晚期病變全身治療有一定療效。

4、甲氨蝶呤於1988年開始用於治療類風濕關節炎（RA）。而甲氨蝶呤與阿達木單抗等生物製劑聯合用藥，可以更有效地緩解RA患者的疾病症狀，減緩關節損傷的進展（X線顯示），並且可以改善身體功能。與傳統藥物相比，阿達木單抗等生物製劑的療效強且持久，且耐受性良好。

5、還可在異位妊娠局部胎囊注射緩解出血。

劑量與用法

1、治療白血病：通常成人口服2.5mg～10mg/日，總量約50mg～150mg。兒童1.5mg～5mg/日。

2、治療絨毛膜上皮癌：10mg～20mg/日，肌注或口服，亦可作靜滴，連用5～10日，療程量為80mg～100mg。

3、治療頭頸部癌或婦科癌：10mg～20mg/次，動脈插管給藥，每日或隔日1次，7～10次為1療程。

4、治療一般實體瘤：肝、腎功能正常者，30mg～50mg/次，靜注，5～10日1次，5～10次為1療程；也可每次0.4mg/kg，靜注，每周2次。

5、解救療法：先靜注長春新鹼1mg～2mg/次，半小時後，用甲氨蝶呤1g～5g/m 2，靜滴6小時。4～6小時後開始肌注甲醯四氫葉酸鈣，6mg～12mg(～15mg)/次，以後每6小時肌注1次，用到72小時。依情況可每月用藥1次。

註：患者必須在醫生的指導下用藥，以免造成慘劇。特別是類風濕關節炎，銀屑病等免疫病患者切記。

藥物相互作用

1、乙醇和其他對肝臟有損害藥物，如與該品同用，可增加肝臟的毒性；

2、由於用該品後可引起血液中尿酸的水平增多，對於痛風或高尿酸血症患者應相應增加別嘌呤醇等藥劑量；

3、該品可增加抗血凝作用，甚至引起肝臟凝血因子的缺少或（和）血小板減少症，同此與其他抗凝藥慎同用；

4、與保泰松和磺胺類藥物同用後，因與蛋白質結合的競爭，可能會引起本品血清濃度的增高而導致毒性反應的出現；

5、口服卡那黴素可增加口服該品的吸收，而口服新黴素鈉可減少其吸收；

6、與弱有機酸和水楊酸鹽等同用，可抑制本品的腎排泄而導致血清藥濃度增高，繼而毒性增加，應酌情減少用量；

7、氨苯喋啶、乙胺嘧啶等藥物均有抗葉酸作用，如與本品同用可增加其毒副作用；

8、先用或同用時，與氟尿嘧啶有拮抗作用，如先用該品，4～6小時後再用氟尿嘧啶則可產生協同作用。該品與左旋門冬醯胺酶合用也可導致減效，如用後者10日後用該品，或於該品用藥後24小時內給左旋門冬醯胺酶，則可增效而減少對胃腸道和骨髓的毒副作用。有報導如在用該品前24小時或10分鐘後用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性。該品與放療或其他骨髓抑制藥同用時宜謹慎。

副作用

1、胃腸道反應主要為口腔炎、口唇潰瘍、咽炎、噁心、嘔吐、胃炎及腹瀉。

2、骨髓抑制主要表現為白細胞下降，對血小板亦有一定影響，嚴重時可出現全血下降、皮膚或內臟出血。

3、大量1次套用可致血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高，或藥物性肝炎，小量持久套用可致肝硬變。

4、腎臟損害常見於高劑量時，出現血尿、蛋白尿、尿少、氮質血症、尿毒症等。

5、還有脫髮、皮炎、色素沉著及藥物性肺炎等，鞘內或頭頸部動脈注射劑量過大時，可出現頭痛、背痛、嘔吐、發熱及抽搐等症狀。

6、妊娠早期使用可致畸胎，少數病人有月經延遲及生殖功能減退。

藥典信息

基本信息

本品為4-氨基-10-甲基葉酸及結構相似物的混合物，主要成分為L-(+)-N -[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲醯基]谷氨酸，按無水物計算，含C₂₀H₂₂N₈O₅應為98.0%~102.0%。

性狀

本品為橙黃色結晶性粉末。

本品在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶，在稀鹼溶液中易溶，在稀鹽酸中溶解。

比旋度

取本品，精密稱定，加0.05mol/L碳酸鈉溶液溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10mg的溶液，用2dm的測定管依法測定（通則0621），比旋度為+19'至+24°。

鑑別

1、取本品約5mg，加0.5%碳酸銨溶液1mL溶解後，用鹽酸溶液（9→1000）稀釋製成每1mL中含10µg的溶液，照紫外-可見分光光度法（通則0401）測定，在244nm與306nm的波長處有最大吸收，在234nm與262nm的波長處有最小吸收。

2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集108圖）一致。

檢查

(R)-甲氨蝶呤

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含0.2mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

系統適用性溶液：取消旋甲氨蝶呤，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含40µg的溶液。

色譜條件：用牛血清白蛋白鍵合矽膠為填充劑，以正丙醇-磷酸鹽緩衝液（pH6.9）（取0.71%無水磷酸氫二鈉溶液500mL，加0.69%磷酸二氫鈉溶液600mL，搖勻，用2mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至6.9）（8: 92）為流動相，檢測波長為302nm，進樣體積20μL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，出峰順序依次為(S)-甲氨蝶呤峰與(R)-甲氨蝶呤峰，其分離度應大於3.0。

測定法：精密琵取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有(R)-甲氨蝶呤峰，其峰面積不得大於對照溶液主峰面積的3倍（3.0%）。

有關物質

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液：取本品，加流動相溶解並稀釋製成每1mL中含1mg的溶液。

對照溶液：精密屈取供試品溶液1mL，置200mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻。

系統適用性溶液：分別取甲氨蝶呤與葉酸，用流動相溶解並稀釋製成每1mL中各約含0.1mg的混合溶液。

色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑，以乙腈-7.0%枸櫞酸溶液-2.0％無水磷酸氫二鈉溶液（8.5:10:80）（用7.0％枸櫞酸溶液或2.0%無水磷酸氫二鈉溶液調節pH值至6.0）為流動相，檢測波長為302nm，系統適用性溶液進樣體積10µL，其他溶液進樣體積50µL。

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，理論板數按甲氨蝶呤峰計算不低於1000，甲氨蝶呤峰與葉酸峰之間的分離度應大於8.0。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的4倍。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，單個雜質的峰面積不得大於對照溶液的主峰面積（0.5%），各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積的4倍（2.0%）。

水分

取本品，照水分測定法（通則0832第一法1）測定，含水分不得過12.0%。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取本品0.50g，加25%硫酸鎂的硫酸溶液（取硫酸鎂25g，加1mol/L硫酸溶液100mL使溶解）4mL，搖勻，置水浴上蒸發至乾，於800°C緩緩熾灼至完全炭化，熾灼時間不超過2小時，放冷，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之五十。

含量測定

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

供試品溶液

取本品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.1mg的溶液。

對照品溶液

取甲氨蝶呤對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1mL中約含0.1mg的溶液。

色譜條件

見有關物質項下，進樣體積10µL。

系統適用性溶液與系統適用性要求

見有關物質項下。

測定法

精密量取供試品溶液與對照品溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。

類別

抗腫瘤藥。

貯藏

遮光，密封，在陰涼處保存。

製劑

1、甲氨蝶呤片。

2、注射用甲氨蝶呤。

安全信息

安全術語

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S36/37：Wear suitable protective clothing and gloves.

穿戴適當的防護服和手套。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

發生事故時或感覺不適時，立即求醫（可能時出示標籤）。

S53：Avoid exposure - obtain special instructions before use.

避免接觸，使用前獲得特別指示說明。

風險術語

R25：Toxic if swallowed.

吞食有毒。

R36/38：Irritating to eyes and skin.

刺激眼睛和皮膚。

R61：May cause harm to the unborn child.

可能對未出生嬰兒造成危害。