密都錠

密都錠，通用名為甲氨喋呤注射液，為黃色的澄明液體。患有感染、消化性潰瘍、潰瘍性結腸炎的患者以及幼年和老年病人慎用。密都錠(以下簡稱MTX)是一種葉酸拮抗劑，是具細胞毒性的抗代謝藥，MTX主要作用於細胞分裂的“S”期。它可競爭性地抑制二氫葉酸還原酶的活性，阻止二氫葉酸轉變為四氫葉酸。具有還原活性的葉酸衍生物對於C1單位的傳遞，蝶呤、嘧啶和胺基酸的合成都是必不可少的。MTX抑制細胞內四氫葉酸和葉酸衍生物的生成，使DNA、RND和蛋白質合成受到抑制而發揮細胞毒性作用。

基本介紹

• 中文名：密都錠
• 英文名：Methotrexate Injection
• 化學式：C20H22N8O5
• 分子量：：454.45

簡介

【藥品名稱】

通用名：甲氨喋呤注射液

商品名：密都錠

英文名：Methotrexate Injection

本品主要成分及化學名稱為：甲氨喋呤

分子式：C20H22N8O5

分子量：454.45

【別名】氨甲葉酸;甲氨蝶呤 ,甲氨蝶呤 ,氨甲蝶呤,米佐屈脫,威力氨甲蝶呤,氨蝶呤,氨克生

【適應症】 急性白血病，乳腺癌，絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎，頭頸部腫瘤，骨肉瘤，白血病腦膜脊髓浸潤，肺癌，生殖系統腫瘤，肝癌，頑固性普通牛皮癬，自體免疫病。

【用量用法】 個體化劑量。見[ 甲氨蝶呤].

【禁忌】 孕婦，哺乳婦女，嚴重肝腎功能損害，傳染病，血液系統疾病如骨髓再生不良、貧血。

【不良反應】 骨髓抑制，胃腸道反應，脫髮及其它皮膚黏膜改變，肝腎功能損害，肺毒性和神經毒性反應，生殖功能減弱。

【藥物相互作用】 可與葉酸、水楊酸鹽、保泰松、苯妥英、巴比妥類、磺胺類、皮質類固醇激素、四環素、氯黴素、對氨基苯甲酸、丙磺舒發生相互作用。

【規格】 注射液 50mgx 1瓶。500mgx 1瓶。1gx1瓶。

藥理毒理

密都錠(以下簡稱MTX)是一種葉酸拮抗劑，是具細胞毒性的抗代謝藥，MTX主要作用於細胞分裂的“S”期。它可競爭性地抑制二氫葉酸還原酶的活性，阻止二氫葉酸轉變為四氫葉酸。具有還原活性的葉酸衍生物對於C1單位的傳遞，蝶呤、嘧啶和胺基酸的合成都是必不可少的。MTX抑制細胞內四氫葉酸和葉酸衍生物的生成，使DNA、RND和蛋白質合成受到抑制而發揮細胞毒性作用。

活性增殖的組織如腫瘤細胞、骨髓、胚胎細胞、黏膜上皮細胞對MTX較為敏感，腫瘤細胞增殖速度比正常組織快，因此，MTX更能阻止腫瘤細胞生長而不會對正常組織造成不可逆的損害。

毒理：MTX主要作用於增殖組織。

生殖毒性：孕婦使用非中毒劑量的MTX，也可能引起畸胎或胎兒死亡。

動物致癌試驗證實MTX沒有致癌的可能性，儘管曾有報導MTX可以引起動物體細胞和人骨髓細胞染色體的損害，但是這種損害是暫時的和可逆性的。使用MTX治療的患者是否會增加致癌的危險性，目前尚未確定。

藥代動力學

大劑量MTX折射後，血藥濃度很快達至10－3mol/l。靜脈注射後，MTX迅速到達細胞外；約76%體液有該藥分布。非胃腸道給藥時，腦脊液中MTX濃度可因血腦屏障下降，如需要，可用椎管內注射的方法提高藥物濃度。靜脈給藥後測得血漿中MTX三個中間半衰期分別為0.75，3.49和26.99小時，而在第三個中間半衰期波動範圍較大（6-69小時）。

短暫時間內靜脈注射大量MTX，在腎功能正常時清除率24－30小時內可達80－95%；當腎功能損害兼有胃腸吸收阻礙時，若存有“第三空間”（例如腹水、胸水），便會造成MTX的蓄積，使清除作用減慢。此時，應將MTX毒性增加和清除作用延長的因素考慮進去。椎管內注射MTX可使其在血液中吸收減慢和在血中滯留時間延長。

已發現血漿中有7-羥基MTX和DAMPA（2，4-二甲基-N10-甲基蝶呤酸）代謝物存在，這種物質微溶於酸性尿，因此在大劑量MTX治療期間，相應的水化作用和鹼化尿液措施絕對必要，可避免因MTX腎內蓄積而造成急性腎功能衰竭。

MTX與血漿蛋白結合率為50－70%。

適應症

惡性腫瘤和血液腫瘤，如急性淋巴性白血病、非何杰金氏淋巴瘤、中樞神經系統瘤、肺癌、宮頸癌、胃癌、乳癌、絨毛膜上皮癌、卵巢癌、頭頸癌、支氣管癌、睪丸癌、骨肉瘤、淋巴性腦膜腦病、嚴重的泛發性的頑固性牛皮癬（包括關節性牛皮癬）。自身免疫性疾病（如類風濕性關節炎）。

對於嚴重的難治性頑固牛皮癬，僅在其它方法治療無效時才用MTX治療。但使用前須明確診斷。

大劑量MTX（HDMTX）治療：常用於骨肉瘤和非何杰金氏病亞型，與亞葉酸鈣（以下簡稱CF）解救配合使用。

用法用量

MTX5mg，10mg和50mg可用肌注、靜脈注射（推注或滴注），動脈注射，椎管及心室內注射。

MTX500mg，1000mg和5000mg濃縮製劑在注射前根據治療計畫和輸注時間，用葡萄糖、林格氏液或生理鹽水稀釋。MTX一般濃度掌握在1－2%較適合，（有文獻報導治療睪丸癌使用較高濃度）。

MTX輸注液較穩定。在室溫、見光或避光保存可以24小時以上。如輸液時間較長，可用專用輸液瓶。靜脈注射劑量一般在100mg/m2以上。特殊情況可用原包裝規格。

每次輸注均應新鮮配製滅菌的輸注液，且專人專用。

避免接觸皮膚、黏膜。

惡性腫瘤和血液腫瘤：

化療的劑量必須根據適應症，病人的身體狀況和血象，一般而言，低劑量一單次用藥<100mg/m2；中劑量一單次用藥100mg-1000mg/m2；高劑量一單次用藥1000mg//m2以上。用藥劑量亦治療計畫而定。

下列使用劑量僅供參考：

常規MTX治療_不需CF解救；

15－20mg/m2（i.v.）每周二次；

30－50mg/m2（i.v.）每周一次；

15mg//m2/天（i.v.，i.m.）連用5天，2－3周后重複用藥。

中劑量MTX治療；

50－150mg/m2（i.v.），不需CF解救，2－3周后重複用藥。

240mg/m2（i.v.輸注超過24小時）需要CF解救，4－7天后重複用藥。

0.5－1.0mg/m2（i.v.輸注超過36－42小時以上）需要CF解救，2－3周后重複用藥。

大劑量MTX治療，需CF解救；

1－12mg/m2（i.v.1－6小時，1－3周后重複用藥。

椎管內或心室內注射MTX，15mg/ m2為大劑量。椎管內注射每2－3天一次，每次0.2－0.5 mg/kg或8－12mg/m2；症狀消失後，該為每周或每月間歇給藥，直至腦脊液正常。椎管內預防性滴注最好每6－8周一次。

對腎功能不全病人，應慎重考慮治療的風險，必要時相應減少劑量。

治療嚴重的，難治性的頑固牛皮癬，包括關節性牛皮癬和其它自身免疫性疾病：常用10－25mgMTX每周一次，劑量依病人狀況而定。

難治性風濕性關節炎的治療：首次用藥5－15mg肌肉內注射，每周一次。以後每周可遞增5mg至25mg（最大劑量）。

不良反應

即使常規用藥，亦應對MTX的毒副作用有充分估計，尤其是治療增殖快的腫瘤。副作用的產生及嚴重程度與劑量相關，與尿液酸度成正比。由於MTX主要在腎狀排泄，若腎功能受損，則應考慮中毒的可能，並會伴有血清MTX水平的增高。最常見的副作用是噁心、嘔吐、吞咽困難、口腔炎、咽炎、白細胞和血小板減少。

造血系統方面

早期的骨髓抑制（短期給藥或大劑量注射後出現，為期7－10天，約一周后恢復）。毒性嚴重時可致白細胞、血小板出現短暫性降低甚至生成障礙，貧血和低丙種球蛋白血症（大劑量間歇性治療時少見）。也會出現出血和敗血症。

大劑量MTX化療後2－7天開始出現消化道症狀，入口腔、咽部和胃腸道出現紅斑或潰瘍，進而厭食、噁心、嘔吐。消化道潰瘍可導致出血、穿孔和中毒性巨結腸症。

泌尿生殖系統

MTX的腎毒性作用可至少尿、無尿、電解質紊亂。MTX的代謝產物或腎小管細胞代謝紊亂可能出現。血清肌酸酐增加肌酐清除作用減弱，膀胱炎、伴有血尿的膀胱黏膜炎症，都是腎臟中毒的重要信號。卵子和精子生成障礙，暫時性的精液缺乏、陽痿、月經失調、生育障礙、流產、畸胎等亦曾報導。

肝臟

大劑量MTX治療會使血清轉氨酶、鹼性磷酸酶呈現短暫升高。高膽紅素血症少見但可出現。長期化療可至肝臟出現急性營養障礙、門脈周纖維化、變形和硬化。用大劑量衝擊、間歇治療，並不斷使用CF解救，上述副作用將可避免。

肺

MTX性肺炎（肉芽腫或浸潤）和肺纖維少見。最初的症狀是咳嗽、呼吸急促和呼吸困難。

中樞神經系統

因大量MTX化療引起的急性神經中毒症狀有：頭暈、嗜睡、意識模糊、精神恍惚、昏迷等。上述症狀可導致病人死亡。抽搐則少見。這些短暫出現的症狀可因腦水腫引起，用科的松後很快消失。少數患者用藥後9-13天會出現可逆性亞急性神經中毒，如失語、出血性麻痹、截癱和痙攣等類似中風症狀，多在數個治療周期後發生。遲發性神經中毒（MTX治療後數月或數年發生）表現為腦部症狀：痙攣、四肢麻痹、共濟失調和痴呆。

注射後12小時內出現因急性蛛網膜炎（化學性腦脊膜炎、中毒綜合症）所致的急性神經中毒，伴有頭痛、噁心、嘔吐和假性腦膜炎，這些症狀通常1－2天后消失，但也有持續至1周或更長的時間。亞急性神經中毒，常發生於注射後數天至數周，表現為腦、脊髓病，伴有主要的肌肉運動障礙（截癱），但絕大多數在停藥後恢復。遲發性神經中毒則表現為腦性白血病。

皮膚

紅斑、皮疹、瘙癢、感光過敏、脫髮、毛細血管擴張、皮膚變色、瘀斑、痤瘡、癤病。嚴重時有皰疹，血管炎和Lyell綜合症。紫外光照射會加劇牛皮癬患處的損傷。

其他副作用

變態反應（嚴重時可有過敏性休克）、發熱、寒戰、抗感能力下降、免疫抑制、骨質疏鬆、代謝失調（糖尿病、高尿酸血症）。用MTX治療急性淋巴性白血病，患者可有左上腹不適（因白血病細胞破壞而導致的脾被膜炎）。

注意事項

【禁忌】

－對本藥某一成分過敏者

－嚴重肝腎功能損害（血清肌酸酐>2mg%時為禁忌症，1.5－2mg%時，劑量減至常用量的25%）

－酗酒者

－造血系統疾病（骨髓再生障礙、白細胞減少、血小板減少、貧血）

－感染

－口腔、胃腸道潰瘍

－有新近的手術傷口

【藥物過量】

亞葉酸鈣作為MTX的解毒劑，可以中和MTX對造血系統的毒性作用。亞葉酸鈣可以口服、肌內注射、靜脈推注或滴注。MTX過量時，應該在1小時內給予等於或超過MTX解毒劑量的亞葉酸鈣，並維持亞葉酸鈣劑量至血清MTX水平降至10－7M以下。可以聯合其它支持治療如輸血和腎透析。

【貯藏】

不超過25℃室溫貯存。避免光照。