輔助化療

對身體的腫瘤進行手術治療和放療的前後，套用化療，使原發腫瘤縮小，同時可能消滅殘存的微小轉移病灶，減少了腫瘤復發和轉移的機會，提高治癒率而進行的化學藥物治療成為輔助化療。

基本介紹

• 中文名：輔助化療
• 外文名：Adjuvant Chemotherapy

歷史

結直腸癌輔助化療始於20世紀50年代，經歷探索、爭論近30年，直至1988年Buyse等發表了第一個結直腸癌輔助化療有效的薈萃(meta)分析報告，大家對結直腸癌輔助化療的有效性才達成共識。10多年來，眾多學者致力於結直腸癌輔助化療的新藥開發和新方案設計，並開展了一系列大規模臨床研究，結直腸癌輔助化療從而取得長足進步，並逐漸改變了人們的一些傳統觀念。

適應症

輔助化療的目的在於殺滅手術無法清除的微小病灶，減少復發，提高生存率。因此，轉移復發可能性較大的腫瘤患者術後均應接受化療。傳統的觀念是:對於結腸癌，僅III期行化療可延長生存期，是化療的適應症;而對於直腸癌，I期也不需要進行化療，II、III期術後最好同時進行化療和放療。Michael等研究了各種結直腸癌化療方案的效價比，結果發現對所有的II、III期結直腸癌進行輔助化療最為合理。

時限

化療時限的長短涉及藥物治療、價格、效應以及生活質量等問題。大多數有效的治療都是對結直腸癌積極治療1年。NCCTG的一項研究就是完全針對用藥時限的，患者隨機納入下列四組:①5-Fu+Lev(左旋咪唑)1年；②5-Fu+Lev(左旋咪唑)6個月；③5-Fu+Lev(左旋咪唑)+Levl年；④5-Fu+Lev(左旋咪唑)+LeV6個月。總共915例，隨訪5年。結果表明5-Fu+LeV6個月的效果與5- Fu+Levl年的效果是相同的。3種藥加在一起用l年並不能提高總的生存率。當前國際上已將5-Fu+Lev套用6個月作為結直腸癌術後輔助化療的標準方案。

代表藥物

1、氟尿嘧啶5-Fu及其衍生物

氟尿嘧啶類抗腫瘤藥(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以來，是臨床套用最廣泛的藥物之一。包括結直腸癌在內的多種惡性腫瘤(尤其是消化道腫瘤)的治療，5-Fu均扮演著重要角色。5-Fu屬於抗代謝腫瘤藥物，能模擬正常代謝物質，與有關代謝物質發生特異性拮抗作用。5-Fu的作用機制主要是抑制脫氧胸苷酸合成酶(TS)，被活化轉變為氟脫氧尿苷酸(FdUMP)，FdUMP替代脫氧尿苷酸(duMP)與TS及5-Fu，10-甲酸四氫葉酸(CH2FH4)形成不易解離的三聯複合物，不能合成脫氧胸苷酸(dTMP)，影響DNA的合成，從而發揮抗腫瘤作用。5-Fu主要作用於細胞的S期，但也可以在體內轉化為5-氟尿嘧啶核苷後，干擾蛋白質合成，所以對其他各期細胞也有作用。影響5-Fu的幾個酶：(l)脫氧胸苷酸合成酶(TS):據前所述和大量的臨床及臨床前研究證實:TS與腫瘤對5-Fu化療敏感性有關，是以氟尿嘧啶睫為基礎化療療效和預後指標的。氟尿嘧啶耐藥的主要機制是Ts過表達。可以說在結直腸癌術後患者中，無論期別，以5-Fu為基礎的化療，TS低表達的的患者有更高的有效率和中位生存時間。但是在2005年ASCO年會上一項回顧中， 1326例II、III期術後患者，僅在IIIC期亞組發現TS低表達患者能從5-Fu為主的化療中獲益。這可能與微轉移灶的Ts表達有關.所以說Ts高表達患者僅行手術治療是不夠的，還需要輔助化療。(2)二氫吡啶脫氫酶(DPD):DPD是5-Fu代謝的限速酶，進入人體的5-Fu多在肝臟代謝，超過80%經過DPD代謝成二氫氟尿嘧啶，再分解，排除體外。它與5-Fu的清除率、化療的毒性、化療的療效密切相關，DPD缺乏的患者可能會出現致命性的毒性。有報導，在體外和體內轉移瘤模型中均證實了腫瘤中的DPD活性是決定腫瘤是否對5-Fu敏感的重要因素。McLcod等報導結腸腫瘤組織與正常結腸組織的DPD活性比值約為0.76，這可作為預測腫瘤是否對5-Fu耐藥的一個標誌，比值越高耐藥的可能性就越大。關於腫瘤組織中DPD表達與輔助化療獲益關係的研究，有文獻記錄II、III期結直腸癌中DPD低表達患者，術後接受5-Fu為基礎的輔助化療較單純手術可提高5年生存率，這主要是DPD低表達腫瘤生長較快，對5-Fu化療敏感。

5-Fu衍生物包括三類：(l)需經肝藥酶代謝的氟化嘧啶衍生物:喃氟啶(FT-207)、雙喃氟啶，它們都是5-Fu的無活性前體，在體內經肝藥酶及細胞色素(P-50)系統降解逐漸轉變為5-Fu發揮作用。其他的如優福啶(UFD)、替吉奧(S-l)等。UFD是FT-207與尿嘧啶1:4的複合製劑，尿嘧啶可阻斷FT-207的降解而特異性地提高腫瘤組織中的5-Fu及其活性代謝產物的濃度。S-l是由日本開發的，已被美國FDA批准用於結直腸癌II、III期臨床研究。S-l是由FT-207加5-氯-2，4-羥吡啶 (CDHP)和Oxonic酸組成，CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-Fu的分解代謝，有助於長時間維持血中和腫瘤組織中5-Fu有效進而延長5-Fu血濃度維持時間，從而取得與5-Fu持續靜脈輸注類似的療效。Oxonic酸能夠阻斷5-Fu的磷酸化.口服給藥之後，Oxouic酸在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進而降低5-Fu的消化道毒性。抗癌作用超過5-Fu或UFD，與順鉑有高度協同作用。Ohtsu[l4]報導日本初治結直腸癌62例臨床II期研究結果，S-1用法:體表面積<1.25 m2者，40mg，bidx28d;

2、生化調節劑

亞葉酸鈣(LV)是核酸合成的重要輔酶，本身對腫瘤沒有作用。自1978年Waxmans首次報導它作為dUMP摻入的抑制增強劑而增強5-Fu的活性，被認為是近20年來發現的最有效的生物調節劑。LV主要通過與5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5-FdUMP)和TS形成穩定的三重複合物，從而抑制DNA的合成，增強5-Fu對結直腸癌和其他腫瘤的細胞毒作用，臨床有效率18.8%~48%，比5-Fu單劑(7%~16.9%)有明顯提高，中位生存期也有所延長。Lv給藥2小時血中濃度可達到峰值，此時採用5-Fu靜脈滴注，使其不斷的作用於癌細胞的S期，可增加抑制作用。兩者聯合用藥己成為結直腸癌化療的基礎用藥。其他如氨甲碟吟(MTX)、順鉑(DDP)、干擾素、左旋咪唑等作為5-Fu的生化調節劑，同樣也可產生細胞毒作用。

3、鉑類抗癌藥物

主要代表是順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(L-OHP)，其中順鉑[順式二氯二氨合鉑 (II)cisplatin]是第一代鉑類抗癌藥物，具有明顯的抗癌活性，並通過臨床驗證，其對多種腫瘤有良好的治療效果，已成為目前世界各國臨床上最為有效的抗癌藥物之一，但受其對於腎功能損傷，胃腸道反應，耳毒性等毒副作用影響，使用受到限制。卡鉑[l，l-環丁烷二羧酸二氨合鉑(II)，Carboplatin]是第.二代鉑類抗癌劑，於1986年上市，並在臨床上得到廣泛的套用，與順鉑相比，卡鉑水溶性較好，對神經和腎臟毒性較小，但在臨床研究中，與順鉑存在交叉耐藥性。 奧沙利鉑(L-OHP)是繼順鉑、卡鉑之後的第三代鉑類抗癌藥，分子式C8H14N2O4Pt，順鉑結構上的氨基環被l，2-二氨環己烷基團取代，以DNA為靶點，與DNA鏈上的G共價結合形成鏈內、鏈間交聯及DNA蛋白質聯，損傷DNA，阻斷其複製和轉錄，導致癌細胞死亡。在體外及體內的臨床前研究表明，L-OHP對多種腫瘤細胞有抗腫瘤的作用，包括對順鉑耐藥的細胞株，尤其對結直腸癌的細胞株有明顯的抑制作用。臨床研究也顯示，L-OHP與氟尿嘧啶類藥物有協同或相加作用，包括對5-Fu耐藥的腫瘤也有效。L-OHP主要的毒副作用是神經毒性，表現為感覺異常，末梢和外周感覺遲鈍、麻木甚至疼痛，寒冷可誘發加重，治療間歇期一般可以消退，患者可以耐受，骨髓抑制輕，沒有腎毒性，常規劑量不需水化，噁心嘔吐發生率比順鉑低，不產生心臟毒性及嚴重聽力障礙。由於L-OHP具有水溶性高、毒性低、抗癌譜廣等特點，國外已進入II期臨床試驗，研究證實單藥奧沙利鉑(L-OHP)一線治療已進入II期臨床試驗，研究證實單藥奧沙利鉑(L-OHP)一線治療晚期結直腸癌有效率20%~25%，二線治療晚期大腸有效率10%，聯合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與亞葉酸鈣(LV)二線治療晚期結直腸癌有效率32%~58%。國內的多中心II期臨床試驗結果，聯合治療的有效率為34.4%。含L-OHP和5-氟尿嘧啶(5-Fu)+亞葉酸鈣(LV)的化療方案被認為是現階段治療結直腸癌的經典方案。

方案的研究

單一化療藥治療結直腸癌有效率偏低，且多為部分緩解(PR)；聯合化療藥物的套用，可明顯提高中位生存期，延長患者生命。

1、輔助化療的基礎方案

近年來，在改進5-Fu對結直腸癌的療效中，最具創新精神的並且最活躍的研究是利用生物調節劑來提高5-Fu的抗腫瘤活性，並且在此基礎上不斷創新，取得了較大的進展。臨床上常用的方案包括 :De Gramont方案、Mayo方案、AIO方案、PIV方案等。

DeGramont方案(5-Fu/LV雙周療法 )：1997年法國的de Gramont組織協作組GERCOD提出LV與5-Fu推注和連續灌注合用的48小時方案。 LV200 mg/m2.d， iv2h，dl~d2;5-Fu400 mg/m2.d，先推注，接著5- Fu600 mg/m2.d，持續靜脈滴注22h，d1~d2，q2w。經隨機III期臨床試驗表明: De Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小，但無延長總生存期的證據。 Mayo方案(Mayo Clinic Regimen):是普遍公認的一線方案，包括LV mg/m2.d， 5- Fu425 mg/m2.d，iv，d1-d5，每4~5周為1療程。結直腸癌術後伴有高危因素患者行六周期治療後，復發及總生存期與對照組明顯延長。

AlO方案：LV500 mg/m2滴注，5- Fu1500 mg/m2-2000 mg/m2滴注24h，qlw，連續6w，8w為l周期。此方案由wehHJ等人設計，套用高劑量5-Fu每周l次，對轉移結直腸癌患者的部分緩解率及疾病進展時間均有提高。

PIV方案(protracted IV 5-Fu)：單一套用5-Fu300 mg/m2.d延續滴注共12w。法國的一項研究比較了PIV方案和Mayo方案對II、III期結腸癌患者術後輔助化療療效，結果表明兩者療效相仿，而PIV方案III-IV度毒副作用明顯少。

5-Fu的主要副作用和給藥方法有關。每四或五周靜脈快速輸注連續5d，中性粒細胞減少症和口腔炎最常見；而每周1次靜脈快速輸注腹瀉明顯；持續靜脈滴注患者，手足綜合徵出現較多。儘管人們認為持續靜脈滴注的花費較高，而且給患者帶來不便，但近年來的分析表明，兩者的花費和對生活的影響差別並不大，而持續靜脈滴注較靜脈輸注效果更佳。 2006年ASCO會議關於24周與36周的5-Fu輔助化療療效新觀點:氟尿嘧啶仍然是治療結直腸癌最重要的藥物之一，III期病人術後輔助化療可降低術後復發風險。GERCOR研究組在大會上報告了5-Fu/LV用於DukesB和C期結腸癌輔助治療的5.9年隨訪結果。該項III期臨床研究比較LV5FU2方案與每月5~Fu/LV方案用於mg/m2.d和C期結腸癌輔助治療的結果。905例Dukes B和C期結腸癌患者被隨機分入標準的LV5FU組或每月5-Fu/LV組，治療24周或36周。結果顯示，兩組的5年無病生存率(DFS)和總生存率(OS)均為67%和80%，24周和36周化療的DFS和OS也無顯著差異。提示5-Fu/LV術後輔助化療24周即可。

2、卡培他濱(Xeloda)治療結直腸癌的臨床研究

早期的氟脲嘧啶口服劑療效不佳，隨機對照試驗認為靜脈用藥療效更好。藥物代謝動力學認為腸道黏膜上有二氫嘧啶脫氫酶不同濃度分布而致，二氫嘧啶脫氫酶是口服氟脲嘧啶的主要代謝酶，從而導致藥物吸收不完全。為克服此缺點而研製的氟脲嘧啶前體藥物可以經腸道完全吸收後，代謝成有活性藥物或者同時套用二氫嘧啶脫氫酶抑制藥物，減少口服製劑的分解。新型氟脲嘧啶口服製劑卡培他濱(希羅達、Capecitabine、xeloda)的出現是化療史的一項取大發展。卡培他濱屬5-Fu前體，口服後在肝內經羧酸酯酶生成5-脫氧氟胞苷(5’-DFCR)，再經胞苷脫氨酶作用產生5-脫氧氟脲苷(5’-DFUR)，在腫瘤組織中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下產生5-Fu。

卡培他濱(Xeleda)作為新一代的5-Fu口服製劑，因其給藥方便、吸收良好、高選擇性和高穩定性，被廣泛套用於結直腸癌化療療中，，特別是進展期病例。進展期病例是指原發腫瘤無法切除的晚期病例或術後復發不宜再手術的病例或伴遠處轉移不能再手術的病例。

X-ACT試驗(xeloda Adjuvant Chemotherapy Trial)研究隨機對比了卡培他濱和Mayo方案對III期結腸癌術後患者化療療效。總共1987例患者納入試驗，試驗組1004例，口服卡培他濱1250mg/m2，2次/d，第1天至第14天，每2ld為一周期。對照組983例，套用Mayo方案。結果卡培他濱可以更好延長無瘤生存期(危害比0.86;95%可信區間0.74~0.99;P:0.04)，而其化療副作用更輕(P<0.001)。認為口服卡培他濱是結腸癌輔助化療有效方案。卡培他濱的副作用和靜脈持續滴注5-Fu相似，手足綜合徵常見，其他毒副作用包括腹瀉、噁心、嘔吐和骨髓抑制等。卡培他濱聯合新一代化療藥物奧沙利鉑、伊立替康或分子靶向藥物的III期臨床試驗正在進行。

X-ACT試驗顯示，對於可完全切除的DukesC期結腸癌患者，卡培他濱或5-Fu/Lv(梅奧方案)的輔助化療療效相似。2006年的ASCO會議繼續報告了X-ACT試驗4.3年的隨訪結果，兩組的DFS相當，而在無復發生存率(RFS)上，卡培他濱略優於Mayo方案。大多數與會專家都認為不應單獨套用卡培他濱進行術後輔助化療，而應採取有明確循證醫學證據的奧沙利鉑為主的聯合方案進行輔助化療，才能有效減少術後復發。梅奧醫院Grothy還指出，因梅奧方案明顯差於靜脈持續滴注氟脲嘧啶方案，在輔助化療中同樣也不建議使用。

儘管5-Fu/LV或單藥卡培他濱在結直腸癌輔助化療取得了一定的進展，但是結直腸癌術後3a無瘤生存率小於2/3，約有1/3患者仍然復發或轉移，並最終因此死亡，這便需要活性更高的化療藥物和化療方案。新一代藥物(如奧沙利鉑、伊立替康等)的套用使結直腸癌的化療出現了新的前景。

3、L-OHP、5-Fu、LV聯合化療的研究

在非氟尿嘧啶類新藥中奧沙利鉑套用和研究是非常廣泛的。奧沙利鉑是第三代鉑類化合物，L-OHP為二氨環己烷的鉑類化合物，與DNA鏈形成交聯，阻斷其複製和轉錄。L-OHP聯合LV/5-Fu，可使既往對LV/5-Fu耐藥的晚期大腸癌恢復療效，L-OHP與5-Fu還有協同作用。另外，L-OHP與胸苷合成酶抑制劑、CPT-11和健擇Gemza也有協同作用。L-OHP的推薦劑量強度主要有130 mg/m2，q3w和由de Gramomt的85 mg/m2，q2w。通過3位作者比較FOLFOX4(L- OHP 85mg/m2，d1 ;Lv200 mg/m2，d1、d2;5- Fu400mg/ m2 bolus d1、d2，600 mg/m2， civ22h d1、d2，q2w)、IFL(CPT-11/Lv/5F-u)、L-OHP/CPT-ll和LV/5-Fu不同化療方案治療晚期大腸癌1467例，證明FOLFOX方案有效率最高(RR38%~50%)，TTP較長(7.9~9.0個月)，總存活時間最好(18.6個月)。

美國第41屆ASCO年會上介紹了FOLFOX4方案輔助II/III期結直腸癌術後輔助化療12周期隨診4年的結果：與LV5FU2相比，FOLFOX4使III期結腸癌復發危險減少24%(4年無病存活69.7%vs61.0%)；II期結腸癌復發危險減少25%(4年無病存活85.5% vs81.3%)；4年總存活84.3%vs82.7%。美國NCCN腫瘤臨床指引也把FOLFOX4作為結腸癌術後標準輔助化療方案。雖然，MOSAIC研究認為FOLFOX4方案對II期結腸癌預防術後復發同樣有益，但是，NCCN專家委員會認為，對於II期結腸癌來說，術後輔助化療目前還不能成為標準治療。己經明確的是，對於T1T2N0M0患者，如有不良預後因素:如病理III/IV級分化、腫瘤周圍淋巴管浸潤、腸梗阻、結腸穿孔及淋巴結取樣不完全者，應予術後輔助化療，但是否套用含奧沙利鉑方案仍有爭議。

此外含有奧沙利鉑的結腸癌化療方案還包括:mFOLFOX6方案(改良的de Gramont方案：LV400 mg/m2，d1 靜滴2h，5- Fu400 mg/m2，靜脈快速輸注d1，後5- Fu1200 mg/m2.d持續靜脈滴注2d;L-OHP85 mg/m2，d1)、FOLFOX7方案(第l天靜滴大劑量的L-OHP130 mg/m2，聯合改良的d e Gramont方案)、XELOX(卡培他濱聯合奧沙利鉑方案)等。儘管臨床試驗己證明mFOLFOX6和FOLFOX7方案己在伴有遠處轉移的結腸癌患者中呈現更高活性，耐受性亦較好，但對結腸癌術後輔助化療療效尚無III期臨床證據。

5-Fu/LV+L-OHP可降低復發危險。今年，NSABPC-07研究繼續報告了標準的每周推注5-Fu/LV與5-Fu/LV+L-OHP在結腸癌輔助化療中的療效。中位隨訪期為34個月的結果表明，每周推注5-Fu/LV方案加入奧沙利鉑，可顯著提高II期和III期結腸癌術後患者的3年DFS。由於已有證據顯示，靜脈持續滴注5-Fu的療效優於靜脈推注，在本次會議上發表的MOSAIC研究採用LV5FU2和FOLFOX4進行結腸癌輔助化療的結果特別引人注目。中位隨訪4年的結果顯示，FOLFOX4治療能顯著降低II期和III期患者的復發危險，提高DFS。因此，FOLFOX4目前己成為早期結腸癌的標準輔助化療方案。

方式

對於一種抗癌藥物而言，在治療過程中的給藥途徑、劑量不同，對腫瘤產生的有效性也不相同，效果也就不同。

1、5-Fu的給藥方式

自1957年5-Fu被套用於臨床以來，相關研究不斷深入，套用病例不斷增加，其單藥有效率大約在8%~85%，這主要與5-Fu的劑量、劑型、給藥方式及給藥途徑不同有關。5-Fu或其同類物可以多種劑型給藥，包括日服(片劑、水針劑、乾糖漿、混懸劑等)、靜脈推注、靜脈滴注、灌腸、栓劑等。口服給藥應同時監測患者5-Fu的血藥濃度，以便指導口服給藥劑量，達到最佳治療效果。5-Fu的小劑量長時間持續灌注(PVl)療法5-Fu為時間依賴性藥物，半衰期短(l0~20分鐘)，且屬於細胞周期特異性藥物，只作用於細胞周期的s期。5-Fu傳統的給藥方法為分次推注或靜脈滴注，結果藥物與癌細胞接觸時間短，抗癌效果差，而且半數以上患者會出現化療不良反應。近年來，隨著對其代謝、藥理和耐藥機制的了解，將給藥方法改進為小劑量長時間持續灌注(protractive venous infusion，PVI)，提高了5-Fu的療效並減低了治療的毒副作用。5-Fu聯用LV的PVI化療經國外循證醫學A級水平的大量研究證實其療效優於5-Fu單劑短時滴注或快速靜脈推注。5-Fu的時辰療法時辰療法是指根據抗腫瘤藥物的藥效、耐受性和晝夜之間療效的差異，在對細胞產生最小毒性的時間內用藥。此種療法能增加機體對藥物的耐受性，加大化療藥物的劑量，又能最大程度地減少藥物的毒副作用。Levi等曾總結L-OHP+5-Fu+Lv常規組(140例)和時辰療法組 (138例)一線治療轉移性結直腸癌，結果時辰療法組有效率(5l%)明顯高於常規治療組(30%)(P<0.001);化療後轉移的病灶切除率(23.2%)亦高於常規治療組(12.8 %)(P=0.039)，顯示時辰療法的優越性。

2、術前化療

手術是結直腸癌治療的主要手段，但是即使是根治性手術後，仍有復發的可能性，尤其是對T3或有淋巴結轉移的患者。局部復發的發生與原發腫瘤浸潤腸壁的深度和淋巴結的轉移直接相關，是結直腸癌最常見的治療失控部位，需綜合治療。新輔助化療作為綜合治療的一項重要措施，是指在術前利用抗腫瘤藥物靜脈給藥，以達到降低腫瘤局部復發、控制遠處轉移、提高手術成功率、延長總生存時間的目的.目前常用的是以5-Fu為基礎的聯合化療方案，通過其衍生物、增加生物反應調節劑以及改變氟脲嘧啶的給藥方式和選擇不同的聯合方案，將氟脲嘧啶類藥物的作用發揮到了極致，但其有效率及中位生存期並不理想。然而近年來，一些新藥的套用，如卡培他濱、奧沙利鉑等，取得了不俗的療效.將它們聯合套用於新輔助治療中，可以使病理學完全緩解率由9%~29%進一步提升到19%~37%，即為強化的新輔助化療。

相關探討

其他給藥方式的探討

1、區域動脈灌注化療

區域動脈灌注化療包括術前區域動脈灌注化療和術後區域動脈灌注化療。術前區域動脈灌注化療是經腫瘤主要供血動脈的靶向給藥，除了可以消除已存在的微小轉移灶和亞臨床灶、減少醫源性播散，發揮化療藥物的最大效應，使患者能耐受大劑量化療藥的衝擊、降低臨床分期為手術創造條件外，還可避免術前全身化療存在的用藥劑量低、毒副反應大、並可能因化療拖延而不能承受手術的不足之處。與此同時能夠做到高選擇插管給藥，使腫瘤周圍化療藥物濃度達到最高。可利用seldinger技術經股動脈插管至腸系膜上(下)或直腸上動脈及兩側骼內動脈，進一步可按腫瘤部位選擇性插管。這有助於化療藥物經門靜脈回流至肝臟，從而可以預防和治療肝轉移。再者，抗癌藥物通過肝臟代謝僅極少部分進入體循環，從而減輕了體循環的毒性。術後影響生存率的主要原因是腫瘤的復發和轉移，其中肝轉移是導致死亡的主要原因之一。術後區域動脈灌注化療可以顯著降低腫瘤肝轉移的發生率，減少局部復發，並且效果優於全身化療，提高5年生存率。再者，對於不能切除的肝轉移癌，直接進行肝動脈灌注化療是一種合理的治療途徑，原因有二:第一，肝轉移灶主要接受肝動脈血供，而正常肝細胞同時亦接受門靜脈血供，為此經肝動脈灌注化療的化療藥物在肝轉移灶可以達到高濃度，而肝細胞可避免抗癌藥的攻擊。第二，5-Fu及FUDR等藥物經肝動脈灌注時，大部分經肝臟代謝，流入全身的藥物較少，故不良反應輕微。

2、門靜脈插管化療

50%以上的結直腸癌患者初治時己有了轉移，根治術後復發或轉移的40%以上，近半數死於轉移，晚期結直腸癌肝轉移發生率38%~60%，因而可以通過結直腸癌術後肝靜脈插管輔助化療，殺滅肝微小轉移灶，減少肝轉移，提高術後生存率.有臨床報導顯示，術後門靜脈插管輔助化療僅能提高5年生存率約5%，降低死亡率10%~15%，並不能降低遠處轉移的發生，肝轉移率僅減少14%，並無優於全身化療之處。因此不推薦為標準輔助化療，但對於己明確肝轉移者是實用的，並需要全身化療。

3、腹腔內化療

腹腔內化療包括術前、術中和術後。給藥途徑主要有三種：Tenckhhoff導管系統、永久性皮下埋泵的置管方式和腹腔內一次性穿刺置管方式。對於結直腸癌術後出現的腹腔種植、肝臟轉移及局部復發，腹腔化療是一種很好的治療手段。它可在腹腔內產生高於靜脈給藥200~400倍的藥物濃度，使癌細胞和術後殘存的微小病灶直接浸泡於高濃度的抗癌藥物中，增加抗癌藥對腫瘤細胞的殺傷力。另外，化療藥物經門靜脈系入肝，有助於肝轉移的預防和治療。術後早期，粘連尚未形成，手術區、腹膜表面等高危復發區的癌細胞能夠充分暴露於抗癌藥中，可以最大提高局部毒性。而且術後早期，瘤負荷最小，瘤細胞增生快，對治療敏感。有學者主張以l~2L的劑量和容量，效果最好。

小結

自1979年在美國進行的臨床研究證實左旋咪唑Lev聯合5-FU治療晚期結直腸癌，可增加5-Fu對胸苷合成酶的抑制作用，之後又發現，四氫葉酸(Lv)可提高5-Fu對轉移性大腸癌的療效。在以後的大規模臨床研究中，比較套用含5-Fu的根治術後輔助化療與術後觀察的對照組相比，輔助化療使根治術後5年復發率下降40%，死亡率減少33%。

一項分析3351例老年結腸癌術後輔助化療的隨機研究，證實術後輔助化療可使死亡下降24%，復發減少32%。結論是：所有年齡組的II、III期結腸癌患者都應接受根治術後的輔助化療。近有作者，比較5910例結腸癌術後套用5-Fu/Lvl年、5-Fu/Lv每周方案，連續8個月加或不加Lv,Mayo方案加或不加Lv，結果各組無復發存活率58%-65%，總存活率67%-74% 。進一步比較Mayo方案 (Lv20 mg/m2，d1-d5，5-Fu425 mg/m2，d1-d5)和NCCTG方案 (Lv500 mg/m2+5-Fu500 mg/m2，weeklyx6~8w)，兩方案的黏膜炎和白細胞減少的發生率相同，但是NCCTG每周方案IV度腹瀉的發生率更高。因此多數學者推薦5-Fu聯合LD-LV或HD-LV治療6個月作為結直腸癌根治術後輔助化療的標準方案。由於奧沙利鉑在治療晚期大腸癌中的卓越表現， De Gramont教授從 1998年10月起，組織了多中心國際臨床協作研究。2248例IIB期(40%)和III期(60%)大腸癌患者術後隨機分為LV5-FU2方案和FOLFOX方案(L-OHP85 mg/m2 ivgtt dl;LV200 mg/m2 ivgtt 22h，5-Fu400 mg/m2bolus，5-Fu600 mg/m2， CIV 22h dl.2:)化療兩組，中位治療10周期。觀察III~IV度毒性反應分別為嘔吐(1%:6%)，腹瀉(6%:11%)，血小板減少(1%:2%)，白細胞減少(46%:40%)；3年無病生存率，FOLFOX組77.9%；LV5-FU2組72.9%。其中III期病變71.8%:65.5%:II期病變86.6%:83.9%；FOLFOX組3年復發減少27%，因而認為FOLFOX方案作為大腸癌根治術後的輔助化療方案是安全的，可改善3年存活，優於LV5-Fu2(P<0.01)。近年來美國和歐洲正在進行的II、III期大腸癌輔助化療的研究有LV/5-Fu每周方案加或不加CPT-11(每周)共8周：LV/5-Fu單用或聯合Edrecolomab(抗結腸癌單抗)；Lv/5-Fu單用或聯合自身瘤苗；LV/5-Fu加或不加腹腔內化療或肝動脈化療；II期大腸癌手術加或不加de Gsamont(雙周)方案或AIO(每周)方案等10餘個研究。直腸癌根治術後，I期局部復發率5%~10%；II期15%~30%；III期>50%。術後輔助放化療是根治術後II/III期直腸癌的標準治療，聯合放化療對存活的益處明顯優於單純手術或術後給予放射治療。術後輔助放射治療，5年生存率33%~61%；術後輔助放化療5年生存率42%-81%。

鑒於上述情況，作者認為，結直腸癌根治術後病理報告淋巴結轉移陽性、脈管瘤栓、侵犯神經周圍、侵犯漿膜或周圍組織器官、低分化者；或者術中見腫瘤粘連、腸梗阻、腸穿孔，以及淋巴結清掃數目不詳或不足12個，術後CEA持續高水平者，均為輔助化療的適應證。對於符合化療條件(消化道功能基本恢復，一般狀況良好，外周血象和肝腎功能、心功能基本正常，無化療禁忌證)的患者應儘快(術後3~4周)行術後輔助化療6個月；對於上述情況的直腸癌應先行術後輔助放療，短期休息後，繼續行輔助化療。已經證明，單用5-Fu或5-Fu聯合Lev(左旋咪唑)的療效均低於5-Fu/LV；但是5Fu/LV再加上Lev並未見到更多益處，因此作者建議，大腸癌根治術後輔助化療方案首選 Mayo(Lv20 mg/m2聯合5- Fu425 mg/m2)方案，每月l次，連續6周期；或de Gramont(Lv200 mg/m2， iv 2 h聯合5-Fu先400 mg/m2， iv bolus然後600 mg/m2 civ 22h，d1~d2)方案，q2w，連續10-12周期。由於高齡患者或對化療可能耐受不佳者，可考慮套用卡培他濱口服代替之(卡培他濱2500 mg/m2.d)，連服2周，休息1周，總共6周期。對於高危因素較多者(LNM>12個，大量脈管瘤栓，直接侵犯周圍組織器官等)，可考慮聯合L-OHP或開普拓。

作者認為，與雙周方案相比，3周、4周、每周方案都有各自的不足，因此可首先考慮套用含L-OHP的FOLFOX4或FOLFIRI等雙周化療方案。己知結直腸癌根治術後有l/4以上患者最終會發生轉移或復發，因此術後定期複查。複查的時間和地點至關重要，建議患者到腫瘤專科醫院，至少是綜合醫院的腫瘤科，請有經驗的腫瘤專科醫師協助完成必要的檢查，術後2年內應每6個月複查1次，2年以後可每年1次。複查內容包括臨床症狀體徵，腫瘤情況(影像學檢查、腫瘤標誌物檢查)以及重要臟器功能狀態。如發現復發或轉移跡象，應及時進行適當的治療。