《MicroRNA對肝癌細胞代謝的調控及其分子機制研究》是依託復旦大學，由何祥火擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MicroRNA對肝癌細胞代謝的調控及其分子機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：何祥火
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
代謝異常是腫瘤細胞的一個重要特徵，無論氧氣是否充足腫瘤細胞都更傾向於通過糖酵解獲取能量，將葡萄糖轉化成乳酸，即Warburg效應。現有證據表明細胞代謝在腫瘤發生髮展中起著非常重要的作用，細胞內信號通路的改變是Warburg效應的主要成因。近來研究顯示microRNA（miRNA）對腫瘤代謝亦具有重要的調控作用，然而，哪些miRNA參與調控腫瘤細胞代謝，又如何調控腫瘤細胞代謝亟待闡明。本研究擬基於腫瘤代謝中糖酵解激活，乳酸分泌增加這一特徵，利用HeLa工具細胞對人類miRNA文庫進行高通量篩選，鑑定出對腫瘤細胞乳酸分泌有調節作用的miRNAs；研究這些miRNAs在肝癌組織中的表達及對肝癌細胞乳酸分泌的影響，鑑定出在肝癌中差異表達且對肝癌細胞代謝有調節作用的miRNA分子；進一步研究這些miRNA分子在肝癌細胞代謝中的作用及其分子機制，有望為肝癌發病機理的闡明和發展新型治療策略提供實驗依據。
結題摘要
代謝異常是腫瘤細胞的一個重要特徵，無論氧氣是否充足腫瘤細胞都更傾向於通過糖酵解獲取能量，將葡萄糖轉化成乳酸，即Warburg效應。現有證據表明細胞代謝在腫瘤發生髮展中起著非常重要的作用，細胞內信號通路的改變是Warburg效應的主要成因。近來研究顯示microRNA（miRNA）對腫瘤代謝亦具有重要的調控作用，然而，哪些miRNA參與調控腫瘤細胞代謝，又如何調控腫瘤細胞代謝亟待闡明。本研究基於腫瘤代謝中糖酵解激活，乳酸分泌增加這一特徵，利用HeLa工具細胞對人類miRNA文庫進行高通量篩選，鑑定出對腫瘤細胞乳酸分泌有調節作用的miRNAs；並闡明相關miRNA分子在肝癌細胞代謝中的作用及其分子機制，有望為肝癌發病機理的闡明和發展新型治療策略提供實驗依據。通過整合肝癌表達譜數據，發現miR-199a-5p在肝癌中表達下調；miR-199a-5p顯著抑制肝癌細胞葡萄糖代謝、肝癌細胞的增殖、克隆形成、DNA合成和裸鼠皮下成瘤能力；機制研究發現miR-199a-5p直接靶向己糖激酶HK2 3’UTR並抑制其表達，HK2是miR-199a-5p下游功能靶基因。進一步結合以上高通量篩選結果和結直腸癌miRNA表達譜數據，發現miR-124能夠直接靶向磷酸戊糖通路的兩個代謝酶—PRPS1和RPIA，抑制結直腸癌細胞的葡萄糖消耗量、乳酸產量以及細胞內的ATP水平、並影響結直腸癌細胞的核酸合成，減緩細胞的體內、外生長速度。miR-124，PRPS1和RPIA在結直腸癌組織中均表達異常，可以用於結直腸癌病人的預後預測。另外，結合以上高通量篩選結果和胃癌miRNA表達譜數據，發現miR-129-5p能顯著抑制胃癌細胞的乳酸分泌，葡萄糖消耗和ATP的產生。葡萄糖轉運體3（GLUT3，也稱作SLC2A3）為miR-129-5p發揮作用的功能性靶基因。PI3K-Akt及MAPK信號通路在miR-129-5p/SLC2A3調節胃癌細胞的葡萄糖代謝以及影響細胞增殖特性方面發揮了重要作用，為胃癌的治療提供一個潛在的新靶標。
