let-7i調控RUNX3對肝癌幹細胞乾性維持的作用及機制研究

項目摘要

microRNA對腫瘤幹細胞乾性維持起著重要作用。前期發現：肝癌幹細胞中let-7i高表達，能抑制RUNX3的表達；而RUNX3能下調β-catenin的活性，從而影響自我更新、侵襲轉移。提出假設：let-7i維持肝癌幹細胞乾性特性，是通過抑制RUNX3，激活β-catenin，促進自我更新和侵襲轉移實現的。本項目設計如下：1、在肝癌幹細胞中，觀察let-7i變化對乾性維持的影響；2、在肝癌幹細胞和肝癌組織中，觀察let-7i與RUNX3表達的相關性，運用3’-UTR螢光素酶報告系統，尋找兩者的結合序列；3、研究let-7i調控Wnt/β-catenin、E-cadherin/β-catenin通路，進而影響自我更新、侵襲轉移的機制；4、運用藥物初步驗證let-7i/RUNX3/β-catenin作為靶點的可能性。本研究將揭示肝癌幹細胞乾性維持的新機制，也為肝癌幹細胞治療提供有效的靶點。

結題摘要

項目背景：microRNA對腫瘤幹細胞乾性維持起著重要作用。前期發現：肝癌幹細胞中let-7i高表達，能抑制RUNX3的表達；而RUNX3能下調β-catenin的活性，從而影響自我更新、侵襲轉移。提出假設：let-7i維持肝癌幹細胞乾性特性，是通過抑制RUNX3，激活β-catenin，促進自我更新和侵襲轉移實現的。本項目主要研究內容如下：1、在肝癌幹細胞中，觀察let-7i變化對乾性維持的影響；2、在肝癌幹細胞和肝癌組織中，觀察let-7i與RUNX3表達的相關性，運用3’-UTR螢光素酶報告系統，尋找兩者的結合序列；3、研究let-7i調控Wnt/β-catenin、E-cadherin/β-catenin通路，進而影響自我更新、侵襲轉移的機制；4、運用藥物初步驗證let-7i/RUNX3/β-catenin作為靶點的可能性。重要結果和關鍵數據：1、CSCs在腫瘤發生、發展中起著重要的作用，但其乾性維持的機制仍尚未明確。揭示肝癌幹細胞乾性維持機制，是本課題的核心，發現let-7i體內和體外對乾性維持具有促進作用。2、揭示了let-7i通過RUNX3/β-catenin通路的調控自我更新，通過調控E-cadherin/β-catenin通路影響侵襲轉移，並運用力達黴素和薑黃素初步驗證let-7i/RUNX3/β-catenin作為靶點的可行性。3、let-7i能否通過RUNX3影響β-catenin活性，是本課題的關鍵，前期已發現let-7i能負向調節RUNX3，獲得了let-7i與RUNX3 3’-UTR結合的序列為CTACCTC。4、揭示力達黴素、薑黃素抑制CSCs的新機制，初步驗證let-7i/RUNX3/β-catenin作為靶點的可行性。科學意義：1、首次揭示let-7i對肝癌幹細胞乾性維持的作用，首次闡明了let-7i與RUNX3 3’-UTR結合的序列；首次闡明let7i通過調控RUNX3影響β-catenin、E-cadherin/β-catenin通路，調節自我更新、侵襲轉移的分子機制，將有利於發現新的乾性維持的機制，為肝癌幹細胞干預治療提供新的靶點和思路。2、研究藥物對let-7i/RUNX3/β-catenin通路的調控，有利於揭示藥物抑制CSCs的新機制，更好的指導臨床用藥。本研究將揭示肝癌幹細胞乾性維持的新機制，也為肝癌幹細胞治療

let-7i調控RUNX3對肝癌幹細胞乾性維持的作用及機制研究

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