《MicroRNA-486-5P調節CML幹細胞生物學特性的作用與機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由王立生擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MicroRNA-486-5P調節CML幹細胞生物學特性的作用與機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王立生
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
MicroRNA參與造血幹細胞惡性轉化及白血病的發生髮展。本組前期研究發現microRNA-486（miR-486）在CML CD34+細胞中高表達，並與BCR-ABL 激酶活性具有相關性，提示miR-486可能參與CML發病。本研究將比較CML乾祖細胞亞群中miR-486的表達差別；利用慢病毒介導的miR沉默策略，確定miR-486對CML細胞增殖、分化、凋亡及靜息等生物學特性的影響；確定高表達miR-486對正常造血幹細胞惡性轉化的作用；利用生物信息學、生物晶片及3'-UTR報告系統確定miR-486調節CML細胞生物學特性的靶基因，闡明其調控機制；利用逆轉錄病毒介導的小鼠造血幹細胞bcr-abl基因轉移模型，闡明沉默miR-486對bcr-abl誘導白血病發病的阻斷作用。該課題將闡明miR-486調控CML幹細胞生物學特性的作用與機制，為靶向CML幹細胞治療提供新靶點。
結題摘要
MicroRNA 參與造血幹細胞惡性轉化及白血病的發生髮展。前期研究發現microRNA-486（miR-486）在CML CD34+細胞中高表達，並與BCR-ABL 激酶活性具有相關性。但是miR-486在正常造血幹細胞增殖分化及參與CML 發病的作用和機制並不清楚。本項目主要研究了miR-486在CML乾祖細胞中的表達差別、功能及調控機制。主要研究進展研究成果包括：（1）證明了miR-486 是影響造血幹細胞向紅細胞分化的特異 miRNA並證明其促進紅系分化的作用。MiR-486 高表達促進CD34+ 細胞向紅系分化，而敲除miR-486 則阻斷向紅系分化。(2) miR-486 在CML MEP細胞組分中高表達，並與BCR-ABL 促進紅系增殖有關。miR-486的上調依賴bcr-abl的酪氨酸激酶活性。（3）MiR-486調節CML乾祖細胞增殖分化等生物學特性。慢病毒介導的干涉miRNA-486 抑制CML細胞的增殖，並能夠克服T315I等突變導致的細胞耐藥。（4）miR-486在慢性粒細胞白血病細胞調控pten和Akt信號途徑，並且FoXO1在造血細胞上部分介導miR-486的生物學作用。（5）在不同腫瘤模型中，miR-486 發揮不同的生物學作用，如在肝癌模型中則通過抑制CLDN10 和CTRON發揮生物學效應。（6）miR-486 是一種低氧反應miRNA ,miR-486 介導低氧誘導骨髓間充質幹細胞的血管生長因子分泌。上述進展和發現從功能上證明了miRNA-486是調節造血幹細胞增殖和紅系分化的重要miRNA， 並通過調控Pten和FOXO1等靶分子參與CML 細胞惡性增殖及耐藥性調控，抑制miR-486 促進CML 細胞凋亡並克服細胞的耐藥性。上述結果為靶向CML幹細胞治療提供了新的靶點。本項目共培養研究生5名，博士後1名。在Blood, BBRC, Hepato Res 等雜誌發表研究論文11篇。
