《MicroRNA-375在肝癌發生中的代謝調控作用和機制》是依託華中科技大學，由何星星擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MicroRNA-375在肝癌發生中的代謝調控作用和機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：何星星
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肝癌是嚴重威脅人類健康的重大疾病，多發生於肝硬化的基礎上，肝細胞惡性轉化之初，就必須發生代謝改變以適應肝硬化條件下的低氧低能供微環境。然而，肝癌發生中代謝改變的分子機制仍知之甚少。研究表明，miR-375可感受微環境中葡萄糖的變化，調節糖代謝通路；而糖代謝改變正是腫瘤細胞的顯著特徵之一。前期工作中我們發現，肝癌中miR-375的表達顯著下調，上調miR-375的表達可顯著減弱肝癌細胞的惡性表型，生物信息學預測miR-375可能調控眾多代謝相關的靶基因。本研究擬套用生物信息學和分子生物學技術，從細胞和整體水平揭示慢性肝炎－肝硬化－肝癌發展進程中肝臟miR-375的表達變化特點，以及miR-375在肝癌發生代謝調控中的作用，證實miR-375負調控糖代謝相關的靶基因是肝癌細胞代謝改變的分子基礎，從腫瘤代謝的角度論證miR-375在肝癌發生中的分子機制並尋求干預策略，為肝癌的防治提供新選擇。
結題摘要
肝癌是嚴重威脅人類健康的重大疾病且治療手段缺乏,因此，其潛在的分子機制和治療靶點研究是非常必要的。microRNAs（miRNAs）在肝癌發生中的重要作用越來越受到人們的重視，但miR-375在肝癌發生中的作用與分子機制仍知之甚少。在本研究中，我們套用miRNA晶片檢測篩查了肝癌細胞與原代正常肝細胞的miRNA表達譜差異，獲得了37個異常表達的miRNAs。在此基礎上，套用定量PCR技術檢測發現miR-375的表達在肝癌細胞和組織中是顯著下調的。而且，在四氯化碳/乙醇誘導建立的大鼠慢性肝炎、肝硬化和肝癌的病理模型，以及人慢性肝炎、肝硬化和肝癌的臨床樣本，肝組織中miR-375的表達呈現出逐步降低的趨勢。目前，我們已從3個角度發現了miR-375在肝癌中的作用和機制：①揭示了miR-375對肝癌惡性表型的抑制作用部分依賴於其對靶基因AEG-1的負調控作用。我們套用生物信息學以及分子生物學技術證實：miR-375通過直接負調控癌基因AEG-1，從而抑制肝癌細胞的增殖、克隆形成以及遷移/侵襲能力，並誘導肝癌細胞發生G1期阻滯和凋亡；相反，異位表達AEG-1，則可部分拮抗miR-375的抑癌作用；在肝癌移植瘤模型中，過表達miR-375可明顯抑制肝癌的生長。②揭示了miR-375對自噬的抑制作用主要依賴其對自噬關鍵分子ATG7的調控作用。自噬，是一個涉及大分子和整個細胞器的自我消化和周轉的代謝過程，也是腫瘤細胞針對缺氧微環境而進化出的一個重要的適應性反應。我們篩查發現， miR-375通過直接抑制自噬關鍵分子ATG7而可明顯抑制低氧誘導的肝癌細胞的自噬。在導入miR-375的裸鼠肝癌皮下移植瘤模型中，肝癌細胞的自噬明顯減少，且生長速度明顯減慢，更易於發生壞死。③初步揭示了miR-375對肝癌細胞糖酵解代謝的抑制作用部分依賴其對糖代謝關鍵酶HK2的負調控作用。在“慢性肝炎－肝硬化－肝癌”病理髮生過程中，肝組織HK2的表達逐步升高，且與miR-375的表達呈負相關關係。在肝癌細胞中初步揭示miR-375可通過負調控靶基因SP1而間接抑制HK2的表達，從而抑制肝癌細胞的糖酵解代謝。因此，我們的研究揭示了miR-375在肝癌發生中的抑癌作用和部分分子機制，證明了miR-375可以作為肝癌治療的一個重要靶點。
