分泌型MicroRNAs對腫瘤相關巨噬細胞的調控作用與機制

《分泌型MicroRNAs對腫瘤相關巨噬細胞的調控作用與機制》是依託中山大學，由吳艷擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：分泌型MicroRNAs對腫瘤相關巨噬細胞的調控作用與機制
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：吳艷
• 依託單位：中山大學

中文摘要

我們新近觀察到：在腫瘤上清處理的巨噬細胞（Mφ）內，多種microRNA (miRNA) 分子的表達水平顯著下調；與此相應，這些Mφ能夠向細胞外分泌大量含有miRNA的微泡（MV）。我們推測：分泌型miRNA可能是腫瘤調控Mφ表型/功能的一種新機制。以此為基礎，本課題擬：首先通過比對分析確認選擇性分泌miRNA在腫瘤相關Mφ形成過程中的作用，並鑑定出其中的主要miRNA分子；然後採用生物信息學來預測這些miRNA調控的潛在靶蛋白，通過RNAi和過表達等手段進行驗證，並探討相關分子對Mφ表型與功能的調控機制；根據所得的結果，進一步篩選並鑑定腫瘤微環境中調控這些分泌型miRNA的主要成分和關鍵分子；最後在實體瘤樣本中驗證相關miRNA及其調控分子的表達與潛在臨床意義。所得結果不僅有助於揭示腫瘤微環境調控Mφ功能的新機制，還可望為通過恢復相關miRNA表達水平來重建Mφ的抗腫瘤功能提供理論基礎。

結題摘要

我們過去的研究發現：在腫瘤上清處理的巨噬細胞（Mφ）內，多種microRNA （miRNA）分子的表達顯著下調；與此相應，這些Mφ能夠向細胞外分泌大量含有miRNA的微泡（MV）。我們推測：分泌型miRNA可能是腫瘤調控Mφ表型/功能的一種新機制。以此為基礎，在本項目的資助下，我們結合體內外研究模型，進一步探討了選擇性分泌miRNA在腫瘤相關Mφ形成過程中的作用。我們發現，肝癌組織中Mφ胞內miR-17，miR-20a的表達水平顯著下調。miR-17，miR-20a能夠直接靶向調控血管生成基因表達的一個重要轉錄因子HIF-2α，因此，這兩種miRNA表達的下調能夠導致腫瘤相關Mφ胞內HIF-2α蛋白的積累，後者進一步通過誘導VEGFA和PDGFB的分泌促進了腫瘤的血管生成。與此相應，與遠端癌旁組織相比，癌巢組織中分離出來的Mφ能夠表達更高水平的HIF-2α，VEGFA，和PDGFB。此外，我們的研究證實，通過MV選擇性分泌miRNA是腫瘤處理後Mφ胞內miR-17和miR-20a迅速下調的重要原因之一。上述結果揭示了Mφ受到腫瘤微環境的教育，通過分泌MV的方式降低胞內miR-17和miR-20a的表達水平，進而調控自身促血管生成基因表達能力的新機制，為通過恢復相關miRNA表達水平來重建Mφ的抗腫瘤功能提供了理論基礎。