《MicroRNA-148a通過調控上皮間質轉化抑制肝癌轉移的機制》是依託中山大學，由張靜萍擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：MicroRNA-148a通過調控上皮間質轉化抑制肝癌轉移的機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張靜萍
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
新近研究表明：上皮間質轉化（EMT）與肝癌易發生轉移相關。因此，闡明調控肝癌細胞EMT的分子機制是亟待解決的科學問題。我們發現：miR-148a可降低肝癌細胞的遷移能力，分子機制研究發現miR-148a可促進肝癌細胞E-鈣粘蛋白表達上調、波形蛋白表達下調，抑制基質金屬蛋白酶-2的活性及應力纖維的形成，提示miR-148a可抑制肝癌細胞發生EMT，但確切機制尚不清楚。本項目擬利用miRace實驗和生物信息學預測尋找miR-148a的靶標，分析靶標對EMT的調控及靶標之間在信號通路上的聯繫，闡明miR-148a抑制EMT的信號網路；利用動物模型，觀察miR-148a對肝癌細胞原位成瘤及肺轉移能力的影響；並在臨床肝癌標本中驗證miR-148a抑制EMT的信號網路並分析其臨床意義。研究結果將揭示miR-148a在肝癌發生髮展中的作用機制，探討miR-148a作為臨床防治肝癌靶標的可能性。
結題摘要
肝癌是我國最常見和預後最差的惡性腫瘤之一，腫瘤轉移是導致肝癌患者死亡的首要因素。上皮間質轉化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮細胞轉化為具有間質表型細胞的生物學過程。新近研究表明：EMT與肝癌易發生轉移顯著相關。因此，闡明調控肝癌細胞發生EMT的分子機制是肝癌轉移機制研究的關鍵科學問題。microRNA（以下簡寫為miRNA）是一類廣泛存在的小分子非編碼RNA家族，參與細胞增殖、凋亡、遷移和侵襲等各種表型，其異常改變是腫瘤中常見的現象。我們發現，miR-148a在肝臟中表達豐富，與正常肝組織相比，miR-148a在肝癌組織中的表達顯著下調，在有門靜脈癌栓的肝癌組織中的表達更低，但miR-148a在肝癌轉移中的作用及機制尚不清楚。體外細胞模型和裸鼠肝原位成瘤及肺轉移模型提示：miR-148a可抑制肝癌細胞在體外的遷移能力，也能抑制肝原位成瘤的SK-Hep-1細胞發生肺轉移。肝癌組織中miR-148a的表達水平與上皮細胞的標記E-cadherin的表達呈正相關，提示miR-148a可能調控EMT。細胞實驗結果表明miR-148a可促進肝癌細胞上皮細胞分子標記E-cadherin的表達，下調間質細胞標記N-cadherin、Fibronectin 或 Vimentin的表達。機制研究發現，miR-148a可與肝細胞生長因子受體Met的3’UTR結合，下調Met的表達，繼而抑制Met信號下游AKT的激活及GSK-3的磷酸化，並抑制Snail的表達及入核定位，調控EMT和肝癌轉移。本研究揭示miR-148a在EMT及肝癌轉移中的作用及意義，可為肝癌轉移提供新的理論基礎。
