《microRNA-33在代謝綜合徵相關HDL異常中的作用及機制探討》是依託中南大學，由彭道泉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：microRNA-33在代謝綜合徵相關HDL異常中的作用及機制探討
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：彭道泉
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
代謝綜合徵（MS）患者HDL-C降低總是與TG升高相伴而行，而小鼠MS模型中無類似人體HDL-C降低的改變，這些現象仍無明確解釋。我們觀察到脂肪細胞與肝細胞共培養可影響肝細胞固醇調節元件結合蛋白（SREBP）-1c及ABCA1表達，結合最新發現SREBP基因內含子中隱藏調節ABCA1的miR-33，推測MS相關因素可調節SREBP1-miR33b導致TG升高與HDL-C同步降低，而小鼠SREBP1基因中缺乏miR-33b是人鼠MS血脂異常差異的因素之一。本項目將觀察MS的相關因素對肝細胞SREBP1/miR-33b的影響及其在調節肝細胞HDL代謝中的作用。構建SREBP1調控元件/miR33b表達系統，將其轉入小鼠肝細胞及體內，觀察MS相關因素刺激後肝細胞及小鼠HDL代謝變化。最後，將人SREBP1/miR-33b全基因片段轉入小鼠，觀察其MS時是否出現HDL-C降低的血脂異常改變。
結題摘要
背景：代謝綜合徵（metabolic syndrome，MS）患者高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）降低是動脈粥樣硬化的危險因素，且其總是與甘油三酯（TG）升高相伴而行，而小鼠代謝綜合徵模型中無類似人體 HDL-C 降低的改變，這些現象仍無明確解釋。而近來發現HDL的主要成分ApoA-I具有抗肥胖作用，其機制不清；終末期腎臟病（ESRD）亦是動脈粥樣硬化的危險因素，使人們好奇ESRD患者HDL介導的膽固醇流出功能的變化。 目的：探討MS患者HDL-C降低和ApoA-I抗肥胖作用的發生機制及HDL介導的膽固醇流出功能在ESRD患者的變化。 方法、結果：（1）用代謝綜合徵相關因素干預肝細胞，檢測SREBP-1c和miR-33b及HDL生成的關鍵蛋白ABCA1的表達。結果顯示高濃度胰島素可以上調肝細胞中SREBP-1c和miR-33b的表達，而脂肪細胞與肝細胞共培養、IL-6及抵抗素刺激肝細胞可下調ABCA1但不影響SREBP-1c和miR-33b的表達。（2）ApoA-I干預不同分化狀態脂肪細胞觀察其線粒體、細胞分化、棕色脂肪特徵及自噬相關基因的表達。結果發現ApoA-I使脂肪細胞獲得棕色脂肪細胞的形態、TG代謝和基因表達特徵，降低分化過程中細胞內甘油三酯的聚集、抑制自噬活性的增加，促進其UCP1的表達，增加線粒體數目，且其作用不依賴於mTORC1信號通路。（3）觀察健康對照組與終末期腎臟病（ESRD）患者的膽固醇流出功能和頸動脈內膜中層厚度（CIMT），結果顯示：ESRD患者血清HDL介導的膽固醇流出功能明顯受損；且它是以CIMT增加為動脈粥樣硬化表現的獨立預測因子；血液透析對ESRD患者HDL的膽固醇流出功能可能無明顯影響。 結論：1、高濃度胰島素降低肝細胞HDL形成，並上調人原代肝細胞中SREBP-1c和miR-33b的表達；脂肪細胞與肝細胞共培養、IL-6及抵抗素降低肝細胞HDL形成但不影響SREBP-1c和miR-33b的表達。2、ApoA-I通過使分化中的脂肪細胞棕色化並抑制其自噬活性、增加線粒體數目發揮抗肥胖作用，且這些作用不依賴於mTORC1信號通路。3、ESRD患者血清HDL介導的膽固醇流出功能明顯受損，且是以CIMT增加為動脈粥樣硬化表現的獨立預測因子。本研究開拓了對HDL及其功能的認識，為更好地理解及防治動脈粥樣硬化提供新的線索。
