《MicroRNA調控HBV感染肝細胞的固有免疫應答及其分子機制》是依託山東大學，由張建擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：MicroRNA調控HBV感染肝細胞的固有免疫應答及其分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張建
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
宿主miRNAs可以調節固有免疫相關基因表達，也可以直接干擾病毒複製。病毒miRNAs則可以通過改變宿主miRNAs表達譜而直接或間接干擾宿主天然免疫應答。已知HBV感染可引起肝細胞miRNAs譜變化，但HBV誘發的miRNAs群譜變化與HBV的免疫逃逸的關係尚不清楚。我們在利用本室在HBV感染的細胞模型、HBV轉基因鼠、HBV全基因肝臟高壓注射鼠模型和病人肝臟標本所發現的、與HBV天然免疫應答有關的宿主miRNAs的基礎上，進一步對miRNAs譜進行更廣泛的實時動態追蹤。同時採用miRNAs剔除/沉默或高表達技術，在細胞模型和小鼠模型中驗證候選miRNAs對HBV複製和抗病毒天然免疫基因（天然免疫受體和天然免疫細胞因子及其信號通路）的調控作用，在miRNAs層次進一步闡述HBV免疫應答和耐受機理，為HBV感染的治療提供新靶點。
結題摘要
B型肝炎病毒的感染（CHB）是嚴重威脅國人健康的重大傳染病。HBV病毒可以在分子、細胞、器官和個體多個層次上對機體抗病毒免疫產生抑制和耐受，造成HBV感染容易慢性化。肝臟免疫學認為，機體抗病毒免疫反應的激活是抑制、清除HBV以及藥物治療取得理想療效的必要因素。然而，目前以針對HBV負向免疫調節作用的研究相對滯後，限制了抗HBV免疫治療藥物的開發。 miRNA是近年來發現的一類主要在轉錄後水平上對基因表達進行調節的非編碼小RNA。在抗病毒天然免疫反應中，miRNA既可以成為典型的基因調控因子，也能夠成為直接靶向轉錄物而發揮干擾作用的免疫效應分子。同時，在HBV的致病過程中，宿主miRNA同樣參與了病毒複製、轉錄、包裝等生命活動，通過調控宿主基因參與了炎症反應、免疫損傷、促進自身潛伏、誘發繼發性疾病乃至肝癌，成為研究HBV與宿主相互作用的重要視窗。 研究目的：尋找可能參與HBV誘導胞內天然免疫抑制，特別是“干擾素抵抗”的miRNA。通過干預miRNA的表達水平，分析相關miRNA與HBV感染之間的關係，並研究其在HBV造成的肝細胞胞內抗病毒免疫應答信號的調節，探究其與“干擾素抵抗”是否相關。利用生物信息學和分子生物學的手段鑑定在這一過程中miRNA發揮作用的關鍵靶分子，並尋找HBV感染與相關分子之間動態水平的關聯。最後，利用HBV複製性小鼠模型，研究靶向干預特定miRNA能否改變HBV的體內感染過程，為開發基於miRNA的新型抗HBV免疫藥物提供理論和實驗依據。 研究結論：1. HBV陽性肝癌細胞系HepG2.2.15中miR146a的表達水平顯著高於HepG2細胞。2. miR146a的存在促進了HBV的生命活動和自身存續。3. miR146a通過對靶基因STAT1翻譯的抑制，負調了肝細胞對I型干擾素誘導的抗病毒反應的應答能力，而抑制miR146a的功能則可以提高I型干擾素體內外抗病毒效果。4. 人IFIT3是miR146a的直接的靶基因之一，且可能具有直接的抗HBV作用。5. miR146a通過對靶基因IFIT3和TRAF6翻譯的抑制，負調5’ppp-RNA對肝細胞內源性I型干擾素的誘導，而抑制miR146a的功能可以增強5’ppp-RNA的刺激作用，促進I型干擾素的轉錄和表達。
