《HSPA2在HBV感染誘導抗凋亡與免疫逃逸中的作用及機制研究》是依託華中科技大學，由沈關心擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：HSPA2在HBV感染誘導抗凋亡與免疫逃逸中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：沈關心
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
基於文獻報導及前期研究結果的重要科學啟示，推測HBV的多種蛋白可通過TLR2/4/TLR9通路調控HSPA2的表達，HSPA2過表達作為感染微環境，參與感染細胞抗凋亡和免疫逃逸。然而其詳細機制尚不清楚。基於此，本課題設計擬從HSPA2在HBV誘導其感染細胞抗凋亡與免疫逃逸這一關鍵科學問題出發，以HBV、preS、HBx與HSPA2通過TLR2/TLR4/TLR9通路為切入點研究其作用，並揭示其機制。擬通過體內外實驗，結合臨床研究HBV、preS與HBx對TLRs表達及其信號通路的作用；採用western blot、凝膠遷徙阻滯實驗、雷射共聚焦技術、螢光素酶報導基因系統等研究HBV多種蛋白對HSPA2表達的影響；進一步探討HSPA2作為內源性配體通過TLR2/TLR4/TLR9途徑在HBV誘導抗凋亡與促進免疫逃逸中的作用及其機制，為以HSPA2為靶點的干預新策略提供理論基礎。
結題摘要
HBV感染引起肝細胞內外環境發生改變，如細胞因子、應激分子等表達的變化參與炎症乃至腫瘤的發生與發展。基於文獻報導及前期研究結果的啟示，推測HBV的多種蛋白可通過通路調控熱休克蛋白家族成員的表達，參與感染細胞抗凋亡和免疫逃逸，然而其詳細機制尚不清楚。本課題通過體內外實驗，結合臨床病理標本，探討了應激蛋白家族成員HSPA2/HSPA5（GRP78）作為內源性模式分子在肝癌表達及其意義，與腫瘤發生關係及其機制，研究證明：①在肝癌組織中HSPA2、HSPA5的表達高於癌旁組織，HSPA5在HBV陽性肝癌組織中表達高於陰性組，PTEN在癌旁組織的表達高於癌組織，且其表達隨分化程度的降低而降低，提示PTEN的低表達可能與腫瘤細胞惡性變有關。PTEN在HBV陽性組低於HBV陰性組，說明在HBV感染中抑癌基因PTEN表達下調可能與肝癌發生髮展有關。HBV感染的肝細胞內HBs、HBpres和HBx的表達均可下調PTEN的表達。TLR2/3在原發性肝癌中的表達高於癌旁組織以及血管瘤組織，HBV陽性肝癌組織高於HBV陰性肝癌組織，可能與其感染誘導靶細胞細胞因子的分泌及其應激分子的表達相關；②進一步研究證明HBV感染誘導microRNAs的表達調控HSPA2/5和PTEN的表達與肝癌的發生有關；③HBV可誘導炎性因子IP-10、IL-23、IL-32的表達通過調控HNF4a、G6Pase、HSPA2/5、Bcl-2以及CD133、MMP9表達促進HBV感染細胞惡性化特徵；④HSPA家族HSPA5（GRP78）可誘導耐受性樹突狀細胞，進而誘導Treg細胞和抑制效應T細胞的增殖，提示可能在腫瘤微環境免疫逃逸以及抑制炎症反應中起重要作用。進一步研究證明HSPA5（GRP78）通過CD14依賴的方式誘導一種非炎症性的TLR4的內吞，從而抑制了TLR4激動劑LPS誘發的炎症反應。CD14作為TLR4的共受體，在TLR4介導的炎症過程中發揮雙重作用，即LPS誘導的促炎作用和GRP78誘導的抑炎作用。上述研究結果提示HSPAs家族作為內源性模式分子與固有免疫細胞模式受體（如TLRs）結合在HBV感染炎症形成、免疫耐受以及腫瘤免疫逃逸中發揮複雜網路作用。通過課題研究為以HSPA2/5和PTEN為靶點的調控干預HBV感染相關疾病的治療提供了新策略。
