《miR-424對肝癌細胞抵抗失巢凋亡的作用效應與分子機制》是依託山東大學，由韓麗輝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：miR-424對肝癌細胞抵抗失巢凋亡的作用效應與分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：韓麗輝
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
MicroRNA是生物體內普遍存在的一類長度為18-25個核苷酸的非編碼小分子RNA。新近研究表明，microRNA在腫瘤發生和發展的各個階段都發揮著重要的調控作用,參與了腫瘤的形成、進展和轉移。為了探索microRNA在肝癌細胞抵抗失巢凋亡並進一步轉移過程中的作用，我們對參與肝癌細胞抵抗失巢凋亡的microRNA表達譜進行了檢測，並通過Realtime PCR驗證和初步的功能實驗，將研究目標鎖定在miR-424，探討其對肝癌細胞抵抗失巢凋亡的作用效應與分子機制。該項目將以細胞模型、動物模型和臨床標本為研究對象對miR-424在肝癌細胞抵抗失巢的作用效應及其機制進行探討，相關結果將通過基於分子間基本反應原理所構建的數學模型進行驗證與進一步預測。本研究的開展，將有望為徹底闡明肝細胞抵抗失巢凋亡並進一步轉移的機制奠定基礎，並為臨床肝癌轉移的早期預測和靶向逆轉提供理論依據。
結題摘要
本研究從轉移性腫瘤細胞必定能夠抵抗失巢凋亡，而在脈管系統存活這一突破點入手，結合實驗室前期的研究成果與國際上相關領域的最新進展，以miR-424這一關鍵性microRNA為代表與切入點，研究microRNA在導致肝癌細胞抵抗失巢凋亡並進一步發生轉移的過程中的作用效應和機制。我們的研究顯示，miR-424-5p能夠通過抑制肝癌細胞上皮間質轉化，進一步抑制肝癌細胞對失巢凋亡的抵抗，並抑制肝癌細胞的惡性增殖和侵襲轉移能力。在此基礎上，我們進一步對臨床轉移性和非轉移性肝癌患者血清標本和肝癌組織標本中miR-424-5p的表達水平進行檢測，結果顯示, miR-424-5p的表達水平在轉移性肝癌患者體內顯著性下調，並且其表達水平與肝癌患者的臨床分期、病理分級等指標顯著相關，提示miR-424-5p在肝癌患者中的表達失調促進了疾病的進展。進一步的作用機制分析顯示，miR-424-5P能夠直接靶向β-catenin的負向調控因子ICAT,促使ICAT降解，從而解除其對β-catenin的抑制，並進一步促進E-cadherin和β-catenin所形成的細胞間粘附複合體的穩定和強化，從而導致失巢後的肝癌細胞失去上皮細胞的表型，獲得間質細胞的表型，並進一步獲得了更高的侵襲力和轉移力。同時，我們基於新近關於循環microRNA的最新進展，檢測了肝癌血清中miR-424的表達水平，並將其與組織中的表達水平進行了相關性分析。結果顯示，miR-424在肝癌患者血清中顯著降低，在轉移性肝癌患者體內降低更加明顯，並且其表達水平與臨床肝癌患者的臨床分期和病理分級負相關。提示miR-424是一個潛在的具有臨床開發潛力的判斷肝癌患者預後和轉移狀況的新指標。本項目基於對參與失巢凋亡的代表性miRNA,miR-424-5p的研究，進一步對肝癌細胞的失巢模型和臨床肝癌血清標本的microRNA表達譜晶片進行了檢測，篩選出了能夠對肝癌進行早期有效診斷和預後判斷的microRNA，並對其診斷效能進行了驗證。結果顯示，我們所篩選出的miRNA對於肝癌及其轉移狀況的早期診斷具有較好的診斷效能，能夠作為臨床新型的肝癌診斷標誌物進行進一步的開發和推廣套用。在該項目的資助下，我們發表了標註項目資助號的SCI收錄論文7篇，相關技術已申請國家發明專利三項，其中已獲得發明專利授權兩項。該項目的研究成果獲得了山東省醫學科技二等獎。
