《hsa-miR-129-5p負調節Warburg效應和抑制肝癌生長轉移的分子機理研究》是依託武漢大學，由李友軍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：hsa-miR-129-5p負調節Warburg效應和抑制肝癌生長轉移的分子機理研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李友軍
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝癌嚴重危害人民生命健康。c-Myc（Myc）癌基因病理激活參與肝癌發生髮展。我們前期發現：Myc在肝癌組織過表達，對維持肝癌細胞惡性表型是必需的；Myc/miRNA功能反饋通路調節肝細胞癌變；miRBase全資料庫內鑑定和證實新的Myc直接調節miRNAs;其中miR-129-5p是Myc直接調節miRNAs之一； miR-129-5p和其前體分子在肝癌組織表達顯著下調；用獲得和丟失性功能證實它具有抑癌功能：抑制肝癌細胞轉化和Warburg效應；在裸鼠中顯著抑制皮下和肝內接種的腫瘤生長，抑制尾靜脈接種的肺部轉移。本項目套用現代實驗技術繼續研究miR-129-5p的表達調控、成熟和調節靶基因，抑制Warburg效應、腫瘤生長和轉移的作用分子機理；並進行靶向干預，闡明它在肝癌防治中的作用。這將揭示肝癌中Myc調控miR-129-5p信號通路和其作用機制，為防治肝癌提供理論基礎和新策略。
結題摘要
肝癌嚴重危害我國人民健康，其發病率不斷攀升。很多肝癌很難治癒，導致存活率相當低。因此為尋找新的有效治療手段和提高肝癌患者的生存率，對肝癌的確切發病分子機制深入研究勢在必行。腫瘤為適應微環境而進行的代謝重編程已被認為是癌症的顯著特徵。c-Myc癌基因和微小RNA（miRNA）在肝癌代謝重編程中起著重要作用，但其具體作用分子機制不清楚。 通過本項目的研究，我們構建了miRNA的表達文庫，通過功能的miRNA表達文庫篩選，鑑定到miR-129-2抑制肝癌細胞生長。發現miR-129-2是c-Myc的直接靶分子，c-Myc、HDAC3和PRC2所組成的轉錄複合體直接抑制miR-129-2的轉錄。miR-129-2表達水平與人肝癌腫瘤臨床分期和分化呈負相關。發現miR-129-2抑制線粒體基質蛋白PDK4，導致PDH複合物E1α亞基磷酸化下降，而抑制Warburg效應，降低腫瘤生長和轉移。 過表達PDK4能恢復miR-129-2表達所引起的表型。用shRNA或小分子抑制劑抑制PDK4，產生與miR-129-2過表達同樣的表型。恢復miR-129-2的表達或抑制PDK4活性抑制二乙基亞硝胺（DEN）誘導的小鼠肝癌。這些結果揭示miR-129-2和PDK4通過改變代謝在肝癌進展中的重要作用。 還構建了miR-148a的基因敲除小鼠，發現肝癌患者中miR-148a表達下調，並與患者不良預後密切相關。在普通或高脂餵食下，miR-148a缺失顯著促進DEN誘發小鼠肝癌形成。miR-148a缺失明顯加重四氯化碳和DEN誘導的肝損傷和纖維化，還促進小鼠脂代謝紊亂： 促進脂類和膽固醇合成。而恢復miR-148a表達則逆轉這些缺陷。發現miR-148a直接抑制脂代謝和肝癌形成中的幾個重要的調控因子。這些結果揭示miR-148a缺失促進脂類代謝導致肝細胞癌變。闡明了miR-148a在肝臟生理和肝癌發生過程中的重要作用。 本項目的研究有助於深入闡明肝癌為適應微環境而進行的代謝重編程的分子機制，詮釋基因表達的精細調控分子機理，有利於闡述肝癌發病的病理機制。為肝癌的精準治療提供理論基礎和潛在的策略。在國際知名期刊共發表多篇SCI論文。
