《肝癌細胞中miR-615-5p的表觀遺傳調控及功能機制研究》是依託天津醫科大學，由湯華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：肝癌細胞中miR-615-5p的表觀遺傳調控及功能機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：湯華
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
近年來，已發現miRNA參與了癌症的發生髮展過程。本項目前期在肝癌細胞中發現miR-615-5p由於啟動子區域異常甲基化而表達降低，並證實其體外抑制肝癌細胞生長、遷移和侵襲能力，粘附及血管擬態生成能力，體內抑制肝癌細胞的轉移，發揮抑癌基因的作用。並且初步確定Rab24是miR-615-5p的直接靶基因。在此基礎上，擬通過改變主要甲基化酶和去甲基化酶表達水平篩選並確定調控miR-615-5p啟動子區域甲基化的分子；檢測miR-615-5p對失巢凋亡的影響，完善其在肝癌細胞中的功能研究；體外分析Rab24對肝癌細胞惡性形為的影響，體內裸鼠脾臟移植瘤肝轉移實驗檢測改變肝癌細胞中Rab24表達水平後，肝癌細胞體內成瘤能力，失巢凋亡及遠處轉移能力的影響；並利用挽救實驗確定Rab24是miR-615-5p的功能靶基因，從而闡明miR-615-5p的上游表觀遺傳調控機制及其下游發揮作用的具體分子機制。
結題摘要
原發性肝癌是世界範圍內流行範圍廣，且致死率較高的癌症之一。越來越多的證據表明微小RNA（miRNA）參與了包括肝癌在內的多種癌症發生髮展過程的每一步。miRNA的表達失調是其中一個主要的原因。本研究中，我們發現肝癌組織中的miR-615-5p表達明顯下調，而且，這種下調與賴氨酸去甲基化酶4B（KDM4B）的表達缺失引起的miR-615-5p啟動子區域的甲基化程度增高密切相關。進一步證實，Ras相關基因RAB24是miR-615-5p的下游直接作用靶基因。我們研究發現，在肝癌細胞體內和體外細胞模型中，低水平的miR-615-5p可以增加RAB24的表達，從而促進肝癌細胞的生長和轉移。深入機制研究發現，miR-615-5p對肝癌細胞生長能力的影響與細胞周期進展及凋亡有關，而對肝癌細胞的轉移能力的影響則與上皮細胞間質化能力、細胞粘附以及血管擬態的形成能力等密切相關。總之，由於去甲基化酶KDM4B的表達缺失引起的miR-615-5p啟動子高甲基化直接引起了miR-615-5p表達的下調，進而導致了RAB24基因表達的增加，從而促進了肝癌細胞的生長增殖、侵襲和遷移等各個進程，證實miR-615-5p在肝癌細胞中發揮抑癌基因的作用。該研究不僅得到了一個在肝癌細胞中受表觀遺傳學調控的miRNA分子，而且證實該miRNA分子通過影響肝癌細胞中的Rab-Ras信號通路調節肝癌的發生髮展及轉移，從而為肝癌的發病機制的理解及治療提供一定的研究線索。
