《miRNA調控表觀遺傳分子RBP2介導胃癌細胞逃逸衰老的分子機制》是依託山東大學，由曾季平擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：miRNA調控表觀遺傳分子RBP2介導胃癌細胞逃逸衰老的分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：曾季平
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
組蛋白修飾是表觀遺傳學的重要組成部分，其在腫瘤發生與干預研究中的地位受到關注。本課題組首次證明新型組蛋白去甲基化酶RBP2在中國人胃癌組織中顯著性高表達，RBP2通過直接調控CDKI介導細胞逃逸衰老促進胃癌發生。因此，RBP2是胃癌分子靶向治療的潛在藥物靶點，干預RPB2表達具有抗腫瘤的潛能。然而，RBP2分子本身在胃癌中過表達的調控機制仍不明確，由此制約了RBP2作為分子靶向藥物的開發進程。miRNA在轉錄後基因表達調控中起重要作用。本課題擬在以下方面開展工作：（1）運用生物信息學方法和體外細胞系統，篩選並確定靶向調控RBP2表達的特定miRNA分子，在臨床組織標本中驗證特定miRNA與RBP2表達的關聯性；（2）探討特定miRNA調控RBP2表達的分子機制及引起的生物學效應；（3）在動物實驗水平評價特定miRNA靶向調控RBP2作為抗腫瘤分子靶向藥物的潛在價值。
結題摘要
本課題著重研究RBP2在消化系統腫瘤中過表達的機制，著眼點是miRNA對RBP2的調控作用及相關生物學效應。利用miRNA相關信息資料庫Targetscan，miRanda，Pictar，miRBase等進行預測和篩選，確定RBP2的3＇-UTR區存在miRNA結合區域，miR-212可能靶向調控RBP2表達。人體胃癌及肝細胞肝癌標本的檢測結果均表明，RBP2在腫瘤組織中顯著高表達，miR-212的表達受到明顯抑制，提示miR-212與RBP2表達存在關聯性。在人胃癌和肝細胞肝癌細胞系中高表達miR-212，RBP2表達受到抑制；抑制miR-212表達可使RBP2表達進一步上升；螢光素酶活性檢測結果表明miR-212可與RBP2的3＇-UTR區直接結合。MiR-212通過調控RBP2表達可直接影響CDKI P27kip1 和P21CIP2 的啟動子活性，從而調控細胞增殖/衰老過程。在體內克隆形成實驗中，利用miR-212抑制RBP2表達可有效抑制裸鼠皮下種植瘤的生長。上述結果表明，在腫瘤發生過程中，miR-212表達受到抑制，使RBP2表達上升，導致CDKI表達受到抑制，細胞逃逸衰老進行增殖。課題申請人分別以第一作者或共同第一作者（與協助指導的研究生）將相關研究成果發表於Plos One, 2013 Jul 29;8(7):e69784及J Cell Biochem2013 Dec;114(12):2666-72上。同時，課題申請人還受到邀請參加2012年在瑞士蘇黎世聯邦理工學院召開的中瑞政府框架科技合作計畫“奠基石”會議，向與會代表介紹了相關研究成果。 在研究miRNA對RBP2的調控機制及生物學效應的同時，申請人還對miR-370調控細胞周期關鍵正調控蛋白FoxM1在胃癌和血液系統腫瘤中的機制及效應進行了探討。相關研究成果已發表於Mol Cancer, 2012 Aug 17;11:56, J Transl Med, 2013 Oct 23;11(1):265及Mol Cancer Res, 2013 Aug;11(8):834-44. 通過開展這一課題，申請人已協助培養一名博士研究生和三名碩士研究生順利畢業。同時還有三名博士研究生和兩名碩士研究生在此課題研究成果基礎上，繼續深入研究RBP2的生物學功能和相關分子調控機制，以及miRNA在腫瘤發生髮展中的作用。
