《STAT3調控miR-125a-5p與肝癌對sorafenib治療敏感性的機制研究》是依託天津醫科大學，由張偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：STAT3調控miR-125a-5p與肝癌對sorafenib治療敏感性的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張偉
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肝癌唯一有效的全身靶向藥物Sorafenib缺乏有效分子標誌物指導個體化治療。目前STAT3調控微小RNA(microRNA)與惡性腫瘤化療及靶向治療敏感性已成研究熱點。本課題組前期發現STAT3下調HTATIP2導致肝癌侵襲轉移潛能增強參與sorafenib耐藥機制，但STAT3通過何種機制調控HTATIP2並引起肝癌生物學行為改變的深入機制尚不清楚。我們推測STAT3通過microRNA調控HTATIP2等抑癌基因導致肝癌對sorafenib耐藥。本課題通過高通量手段並藉助生物信息學方法篩選並鎖定調控HTATIP2的miR-125a-5p，深入研究STAT3對miR-125a-5p及下游通路的調節機制。通過過表達和下調STAT3證實STAT3對miR-125a-5p表達的調控作用；通過上調/下調miR-125a-5p證實對HTATIP2、P53及下游分子的調控作用。
結題摘要
一、研究背景： 索拉非尼是晚期肝癌的標準全身治療藥物，目前仍缺乏有效預測sorafenib療效的分子標誌物。微小RNA（MicroRNA，miRNA）是一種小的內源性非編碼RNA分子，大約由21-25個核苷酸組成，與其靶基因在生物體內形成複雜的調控網路。以microRNA為突破點進行干預為克服腫瘤對靶向藥物耐藥提供新的途徑。從sorafenib治療的肝癌患者中篩選出16種與sorafenib治療敏感性相關的microRNA分子，通過生物信息學分析和RT-PCR驗證認為microRNA-125a-5p可預測sorafenib療效。二、研究內容：1.擴大樣本量驗證miR-125a-5p低表達與sorafenib治療敏感有關；2.分別敲減和過表達miR-125a-5p，在體外檢測Sorafenib對肝癌細胞增殖能力、侵襲運動能力和凋亡的胰腺。在體內實驗中證實；3.探索miR-125a-5p調控STAT3與sorafenib治療敏感性的機制。三、重要結果1.在臨床病例中證實miR-125a-5p低表達與sorafenib治療敏感有關。2.在SMMC7721和LM3，敲低miR-125a-5p後SMMC7721-KD對sorafenib治療敏感性升高；而過表達miR-125a-5p後LM3-OE對sorafenib治療敏感性降低。3.通過高通量的全基因組晶片，篩選miR-125a-5p過表達後的mRNA表達水平變化，發現miR-125a-5p可抑制IL-1B/STAT3/IL6R並調節腫瘤微環境中的炎症細胞和炎症因子。四、關鍵數據及科學意義1.從臨床、細胞、動物模型三個層面，證實證miR-125a-5p低表達與sorafenib治療敏感有關。闡明miR-125a-5p調控STAT3與sorafenib治療敏感性；認為miR-125a-5p抑制IL-1B/STAT3/IL6R並調節炎症細胞和炎症因子。2.揭示miR-125a-5p作為sorafenib療效的分子標誌物，為其他肝癌相關分子靶向藥物的個體化治療提供科學依據。
